Нефрит при системной красной волчанке - болезни органов мочевыделительной системы у детей

Видео: Ученые о Трансфер Факторе

У большинства детей, больных системной красной волчанкой, страдают почки, однако степень их повреждения может варьировать. В некоторых случаях изменения в них могут быть определены только с помощью электронной микроскопии и иммунологических исследований тканей, взятых на биопсию, в других ярко выражена симптоматика тяжелого заболевания.
Патология и патогенез. Клубочек — основное место повреждения. Известно пять форм заболевания, которые целесообразно рассматривать как единую, поскольку они часто перекрывают одна другую и могут переходить одна в другую. Наличие или отсутствие нефрита и его форма обычно подтверждается на ранних стадиях болезни.
Мезангиальный волчаночный нефрит. При световой микроскопии в почечной ткани обычно не выявляют или обнаруживают лишь расширение мезангия, связываемое иногда с гиперцеллюлярностью. Результаты иммунологических исследований обычно свидетельствуют о скоплениях в мезангии IgG и СЗ и реже IgA и IgM. Они не зависят от того, определяются или не определяются с помощью световой микроскопии изменения в мезангии. При электронно-микроскопическом исследовании электронно-плотные массы видны главным образом в нем, но иногда они связаны с базальной мембраной клубочков. Вероятно, все формы нефрита при красной волчанке начинаются с изменений в мезангии. На этой стадии обычно отсутствуют гематурия и протеинурия, состав мочи также не изменен- форма может перейти в очагово- пролиферативную, диффузно-пролиферативную, мембранозную или интерстициальную.
Очаговый пролиферативный нефрит при волчанке (волчаночный гломерулит). Процесс ограничивается отдельными клубочками или только некоторыми их дольками или сегментами. К характерным признакам относятся клеточность мезангия и его матрикса, уменьшение капиллярных петель в пораженных сегментах, умеренно выраженная инфильтрация нейтрофилами, утолщение базальной мембраны периферических капилляров и реже некоторая фрагментация ядер. Возможен незначительный перигломерулит. При электронно-микроскопическом исследовании можно видеть плотные массы в мезангиальном слое, иногда в субэндотелиальном или внутри мембран в месте пролиферативной реакции. Данные иммунологических исследований свидетельствуют об очаговых скоплениях в мезангии IgG и СЗ и иногда фибрина, IgM, IgA или пропердина. Видны также субэндотелиальные и эпимембранные скопления. Эти изменения не имеют тенденции к прогрессированию и при адекватном лечении исход заболевания обычно благоприятный.
Диффузный пролиферативный волчаночный нефрит. Это наиболее активная и тяжело протекающая форма, составляющая около 30% от всех случаев волчаночного нефрита у детей. В процесс вовлекаются все клубочки. К характерным гистологическим изменениям относятся увеличение мезангиального матрикса, облитерация просвета капилляров, некроз долек клубочков, фрагментация ядер, локализованное утолщение базальной мембраны клубочков, что приводит к образованию так называемых проволочных петель, и инфильтрация нейтрофилами. Могут образовываться эпителиальные скопления в виде полулуний, присоединяются отек интерстициальной ткани, воспалительный процесс вокруг сосудов, инфильтрация плазматическими клетками и некротический почечный васкулит. При электронно-микроскопическом исследовании видны обширные скопления в мезангиальной и суб эндотелиальной областях с заметным увеличением мезангиального матрикса. Отложения в субэндотелии вдоль базальной мембраны клубочков соответствуют зоне образования проволочных петель, видимых при световой микроскопии. Обильные скопления IgG, СЗ и фибрина распространены в клубочках, часто в виде бугорков и Долек- могут встретиться IgM, IgA, пропердин, ДНК и другие ядерные антигены. У некоторых больных эта форма прогрессирует быстро и заканчивается деструкцией клубочков, развитием почечной недостаточности, выраженной гипертензией и через несколько месяцев — летальным исходом. Переход диффузно-пролиферативного волчаночного нефрита в мембранозный происходит при лечении иммунодепрессантами.
Мембранозный волчаночный нефрит. Это реже всего встречающаяся форма волчаночного нефрита у детей (составляет около 10%). Она представляет собой хронический, вяло текущий, процесс с незначительной клеточной пролиферацией, но с диффузным утолщением базальной мембраны. Последнее обусловлено эпимембранными скоплениями, подобными таковым при идиопатической мембранозной нефропатии. По сравнению с диффузно- пролиферативной формой при мембранозной менее выражены субэндотелиальные и мезангиальные отложения. В их состав входят IgG, СЗ и фибрин и, возможно, IgM, IgA и ДНК. Эта форма нефрита медленно прогрессирует и плохо поддается, если вообще поддается, воздействию лечебных мероприятий.
Интерстициальный волчаночный нефрит. Для этой формы характерны очаговые и диффузные инфильтраты из воспалительных клеток в интерстициальной ткани, ее фиброз и вовлечение в процесс канальцев. Изменения в клубочках аналогичны таковым при описанных формах. Вдоль базальных мембран канальцев встречаются иммунные комплексы, содержащие IgG и СЗ, распространяющиеся на околоканальцевые капилляры и интерстиций.
При каждой форме заболевания может развиться склероз клубочков. Получены убедительные данные о том, что процессы в почках связаны с отложением иммунных комплексов. Идентифицирован целый ряд систем этих комплексов. При активной форме системной красной волчанки в сыворотке больных определяют антитела к компонентам ядра, таким как нативная и одноцепочечная ДНК, компонентам цитоплазмы, факторам свертывания, гамма-глобулину, антигенам эритроцитов, тромбоцитов и разным тканевым антигенам. К одному из основных механизмов повреждения клубочков относится формирование ДНК и анти-ДНК иммунных комплексов, связывающих комплемент, с последующим отложением их в клубочке. Различие типов волчаночного нефрита может быть связано с участием в процессе различных систем иммунного комплекса. Может отмечаться также активация комплемента по альтернативному пути. Существуют доказательства того, что клубочки обладают большой способностью связывать ДНК, при этом повышается вероятность того, что свободная ДНК может войти в состав комплекса, образованного в клубочке in situ.
Клиинческие проявления и течение. Вовлечение в процесс почек при системной красной волчанке относится к одной из основных причин смерти- таким образом, диагностировать поражения почек исключительно важно. Кроме того, для определения типа нефрита необходимо произвести биопсию почки, так как каждая форма имеет свой анамнез и требует разного подхода при лечении больного. Моча может быть не изменена, несмотря на результаты биопсии.
При очаговом пролиферативном волчаночном нефрите может развиться микрогематурия с умеренной протеинурией и эритроцитарными цилиндрами. В редких случаях появляются отеки, азотемия и гипертензия. Обычно процесс в почках не прогрессирует и лечение должно быть направлено главным образом на контроль за внепочечными проявлениями.
При диффузном пролиферативном волчаночном нефрите симптоматика со стороны почек составляет основную клиническую картину. Обычно выражены гипертензия, отекп, азотемия, микро- или макрогематурия, умеренная или выраженная протеинурия (т. е. смешанная картина нефрито-нефроза). У нелеченых детей эта форма нефрита прогрессирует и в течение нескольких месяцев приводит к почечной недостаточности. Эффект получают при интенсивном лечении ребенка (см. далее).
Основным проявлением при мембранозном волчаночном нефрите служит нефротический синдром. Для него характерны микрогематурия, гипертензия, умеренно выраженная азотемия. Течение обычно хроническое с медленным развитием почечной недостаточности или постепенной реакцией на лечение в течение нескольких месяцев или лет.
Данные лабораторных исследований. К основным признакам относятся гематурия, эритроцитарные цилиндры в моче, пиурия, протеинурия, азотемия. При нефротическом синдроме возможна гипопротеинемия, особенно гипоальбуминемия. У больных острым волчаночным нефритом уровень комплемента в сыворотке, особенно СЗ, низкий, а титр противоядерных антител, особенно анти-ДНК, повышен. Лечение сопровождается тенденцией к нормализации их уровней. Не измененные уровни С4 и антител к двухцепочечной ДНК служат показателем эффективности лечения.
Дифференциальный диагноз. Больные системной красной волчанкой могут страдать разными формами почечной патологии. В первую очередь у них необходимо исключить инфекцию мочевых путей, так как она клинически может не проявляться, но быть причиной прогрессирования болезни почек или сепсиса при лечении кортикостероидами. Возможна ятрогенная патология мочевых путей, например при лечении циклофосфаном или азатиоприном. которые могут привести к циститу или изъязвлению слизистой оболочки.
Диагностика и дифференциальная диагностика при системной красной волчанке описана в соответствующем разделе. Аналогичные изменения могут быть обнаружены в биоптате почек у больных анафилактической пурпурой, подострым бактериальным эндокардитом, нефритом, развившимся в результате инфицирования предсердно-желудочкового шунта, или других видах мембранозного гломерулонефрита. По-видимому, идионатический мембранозный гломерулонефрит может предшествовать полному развитию симптомов красной волчанки за 1—3 года. При смешанном заболевании соединительной ткани поражения почек обычно не отмечают, уровень комплемента в сыворотке не изменяется или повышен, но описаны случаи, когда у больного был установлен иммунокомплексный тип гломерулонефрита. Некоторые лекарственные препараты могут быть причиной волчанки с вовлечением в процесс почек. Их отмена сопровождается разрешением заболевания.
Профилактика. Не известны способы профилактики волчаночного нефрита. По всей вероятности, реактивации или обострения красной волчанки можно избежать, если исключить воздействие ультрафиолетовой радиации, например солнечных лучей. Внезапное изменение в лечении, например резкое уменьшение дозы кортикостероидов или прекращение приема азатиоприна, может привести к обострению нефрита, в результате чего затрудняется дальнейший контроль за заболеванием.
Лечение. При очаговом пролиферативном нефрите требуется провести курс лечения преднизоном в суточной дозе 1—2 мг/кг. Через 4—6 нед. ежедневного его введения переходят на лечение по альтернирующей схеме (через день). Необходимо проводить тщательное повторное исследование мочи и биоптатов почек для того, чтобы определить, прогрессирует заболевание или не прогрессирует.
При диффузном пролиферативном волчаночном нефрите необходимо активно воздействовать на почки. Преднизон в дозах, адекватных для больных с внепочечной симптоматикой, часто бывает неэффективен. Их следует лечить в течение 1—2 мес. преднизоном в суточной дозе 2—3 мг/кг в сочетании с азатиоприном в суточной дозе 3—4 мг/кг. Лечение должно проводиться под контролем данных лабораторных исследований, наблюдением за общим состоянием больного и при последовательном проведении биопсии почек. Следует обратить внимание на возможность развития стероидзависимой гипертензии и отеков- больному следует ограничить поступление соли до 1—2 г/сут, при необходимости назначают гипотензивные препараты и/или диуретики. Постепенно снижают дозу преднизона на 5—10 мг в неделю в дни альтернации и переводят больного на прием гормона через день при условии, что доза 2-го дня не изменяется в течение нескольких месяцев. В начальном периоде лечения больной получает преднизон трижды в день, а затем — однократно. Ежедневное лечение азатиоприном должно продолжаться в течение неопределенно длительного времени- постепенно переводить его на поддерживающую дозу 2 мг/кг в сутки следует после достижения эффекта. Циклофосфан можно использовать вместо азатиоприна или в случае резистентности в комбинации с ним.
Лечение при мембранозном волчаночном нефрит е должно быть менее интенсивным, чем при диффузном пролиферативном нефрите. Длительный прием азатиоприна и альтернирующая схема лечения преднизоном (через день) способствуют уменьшению экскреции белка и проявлений почечной недостаточности у некоторых больных.
Лечение должно быть направлено на нормализацию функции почек, состава мочи и поддержание в пределах нормы уровня комплемента в сыворотке и титра противоядерных антител. Очень важно не допустить развития бактериальной или грибковой инфекции- резистентность организма больных красной волчанкой снижена за счет основного заболевания и приема иммунодепрессантов.
Прогноз. При волчаночном нефрите прогноз благоприятный, если рано начато соответствующее лечение. Улучшение состояния наступает особенно быстро при диффузно-пролиферативной форме, позднее всего — при мембранозной. При оптимальном лечении в течение более 10 лет выживает 85 % больных.