Патология головного мозга при атеросклерозе - патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии

Глава II
ПАТОЛОГИЯ ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗЕ
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ
Одно из центральных мест в современной медицине занимает проблема АС. Обусловленная АС патология сосудов головного мозга является наиболее частой причиной развития ишемических НМК, которые занимают основное место в структуре сосудистой патологии мозга. Большую роль в понимании механизмов развития НМК при АС играет изучение общих закономерностей атерогенеза.
Благодаря проводящимся во всем мире интенсивным мультидисциплинарным исследованиям с использованием методов молекулярной биологии, генетики, иммунологии и других фундаментальных наук, в последние годы достигнут значительный прогресс в понимании клеточно-молекулярных механизмов атерогенеза. Моделирование клеточных проявлений АС ведется на культуре эндотелия, гладких мышц, макрофагов, полученных из аорты и ее крупных ветвей. Большое число работ посвящено изучению клеточно-молекулярных аспектов наиболее ранних, начальных, в том числе долипидных изменений аорты как при экспериментальном АС, так и на патологоанатомическом материале. Проводилось детальное изучение отдельных клеточных элементов атеросклеротических бляшек: миоцитов, эндотелиоцитов, пенистых клеток, моноцитов-макрофагов.
На основании проведенных исследований установлено, что артерии человека при АС подвергаются однотипной реорганизации: возрастает морфологическая, биохимическая и функциональная неоднородность эндотелиальных и гладкомышечных клеток внутренней и средней оболочек сосудов. В то же время в циркулирующей крови увеличивается молекулярная неоднородность липопротеидов низкой плотности и частиц липопротеидов очень низкой плотности. Региональная неоднородность клеток сосудистой стенки и липопротеидов приводит к возникновению качественно новых метаболических ситуаций, которые никогда не встречаются в здоровом организме [Чазов Е.И. и др., 1991]. Установлено, что для развития АС необходимо, чтобы в организме человека и животных имели место по крайней мере следующие 4 явления: наличие дислипопротеинемии атерогенного характера- поступление апо-В-содержащих липопротеидов во внутреннюю оболочку артерий- клеточная перестройка во внутренней оболочке и нерегулируемый захват клетками липопротеидов низкой плотности, поступивших из крови- образование мезенхимными клетками фиброзной ткани [Климов А.Н., 1990]. Однако до настоящего времени нет единой точки зрения на пусковые механизмы АС. Факты свидетельствуют, что инициировать атерогенез могут как некоторые вещества, например холестерин и липопротеиды, так и изменения эндотелия различной степени тяжести. Установлено, что активированный и поврежденный эндотелий может активно участвовать в атерогенезе. В участках такого эндотелия наблюдаются адгезия лейкоцитов и тромбоцитов, отложения фибрина. Активация эндотелия сопровождается также продукцией факторов роста клеток [Di Corleto P., Soyombo A., 1993].
Выявлено, что самые ранние нарушения в стенках артерий при АС проявляются в виде участков измененного эндотелия и гигантских клеток. Меняются метаболизм, рецепторная активность клеток, реакции клеток на физиологические и патологические стимулы. По мере нарастания локальной дезорганизации эндотелиальных клеток повышается их проницаемость по отношению к белкам и клеткам крови. Под эндотелием местами скапливаются моноциты, которые трансформируются в макрофаги. Макрофаги в субэндотелиальном слое поглощают большое количество липидов и превращаются в пенистые клетки. Макроскопически такие участки на поверхности внутренней оболочки имеют вид липидных точек или полосок. Далее, с началом пролиферации гладкомышечных клеток возникают локальные утолщения внутренней оболочки [Смирнов В.Н., Репин B.C., 1985- Репин B.C. и др., 1986].
Одно из основных направлений фундаментальных исследований связано с разработкой липопротеидной теории АС. Установлено, что АС развивается особенно интенсивно в том случае, когда резко меняется соотношение между атерогенными липопротеидами низкой и очень низкой плотности и антиатерогенными липопротеидами высокой плотности в пользу первых. До сих пор остается загадкой, каким способом избыток холестерина в сосудистой стенке инициирует или ускоряет образование бляшек. Данные о прямом повреждении эндотелия холестерином или атерогенными липопротеидами пока не нашли убедительного подтверждения [Репин B.C., 1990].
В эксперименте показано, что первичное атерогенное действие оказывает не столько сам холестерин, сколько продукты его аутоокисления. Введение этих продуктов приводит к повреждению эндотелиоцитов в виде их вакуолизации, развитию субэндотелиального отека с последующим отторжением эндотелиальных клеток и обнажением внутренней эластической мембраны, скоплению клеток крови — эритроцитов, лимфоцитов, а иногда и тромбоцитов на эндотелиальной поверхности [Бескровнова Н.Н. и др., 1991]. Это само по себе опасно — возникает потенциальная возможность тромбоэмболий.
В последние годы исследования в области липопротеидной теории АС "сместились" от изучения количественных липидных показателей к выявлению качественного разнообразия и повышенной атерогенности некоторых подфракций липидов. Эти исследования потребовали разработки более тонких способов оценки неоднородности липидов низкой плотности и других липопротеидных частиц, содержащих белок апо-В, методами физического, иммунологического и функционального анализа. Установлено, что модифицированные липопротеиды низкой плотности накапливаются внутри клеток избирательно — в зонах атеросклеротических изменений, но не выявляются в неповрежденных клетках- в клетках эндотелия блокирована внутриклеточная деградация модифицированных липопротеидов низкой плотности, тогда как катаболизм нативных липопротеидов низкой плотности осуществляется нормально.
Изучение патогенеза АС проводится по крайней мере в трех направлениях: анализ роли модифицированных апо-В- содержащих липопротеидов в формировании атеросклеротических бляшек- изучение роли цитокинов и факторов роста, секретируемых клетками крови и сосудистой стенки в очагах атерогенеза, в формировании и развитии атеросклеротических бляшек- выяснение роли в атерогенезе иммунного воспаления.
Эндотелий артерий является единственным клеточным монослоем на пути транспорта липопротеидов низкой плотности в сосудистую стенку. Его функциональное состояние и сохранность во многом определяют скорость и пути транспорта липидов в стенку артерий. За последние годы на поверхности клеток сосудистой стенки выявлено более 80 типов селективных рецепторов гормонов, медиаторов, разнообразных биоактивных соединений. Предполагают, что с помощью рецепторов сосудистая стенка непрерывно воспринимает обширную информацию о химических изменениях в крови и тканевой жидкости. При этом клетки наделены способностью согласованно принимать и перерабатывать информацию о многих рецепторах, что совершенно необходимо для выработки адекватных клеточных ответов на меняющиеся условия [Чазов Е.И. и др., 1991]. В частности, установлено, что в процессе атерогенеза важную роль играют специфические рецепторы, расположенные на поверхности эндотелиальных клеток. Наличие рецепторов к модифицированным содержащим апо-В-липопротеидам обеспечивает интенсивный рецепторный захват эндотелиальными клетками модифицированных липопротеидов низкой плотности и их перенос в субэндотелиальный слой сосуда.
Формирование атеросклеротической бляшки характеризуют три важных фактора: 1) накопление липидов, преимущественно холестерина- 2) образование фибробластами фиброзной покрышки при участии гладкомышечных клеток- 3) проникновение лейкоцитов во внутреннюю оболочку сосуда. Макрофаги и Т-лимфоциты составляют вместе приблизительно 40 % от общего числа клеток в покрышке бляшек и 70 % — в центральной зоне бляшек. Некоторые клеточные элементы, участвующие в развитии атеросклеротических изменений артерий, присутствуют и в неизмененной стенке артерий (эндотелиальные клетки и миоциты), тогда как другие являются гематогенными клетками (моноциты и макрофаги, Т-лимфоциты). Макрофаги и Т-лимфоциты являются элементами иммунной системы, секретирующими различные факторы роста и цитокины, в первую очередь основной фактор роста фибробластов и тромбоцитарный фактор роста. Последние играют важную роль в атерогенезе, вызывая пролиферацию клеток сосудистой стенки, главным образом миоцитов [Reidy М., Bowyer D., 1993].
Тромбоцитарный фактор роста является основным митогеном для миоцитов. Известно, что этот фактор могут секретировать не только тромбоциты, но и макрофаги, эндотелиальные клетки и миоциты. Кроме того, в атерогенезе доказана важная роль таких цитокинов, как интерлейкин-1 и опухолевый некротический фактор, секретируемых активированными макрофагами, а также у-интерферон, продуцируемый Т-лимфоцитами. Интерлейкин-1 играет одну из центральных ролей в атерогенезе: изменяет поверхностные свойства эндотелиальных клеток, способствуя адгезии моноцитов и лимфоцитов и их миграции в сосудистую стенку, стимулирует пролиферацию миоцитов и секрецию тромбоцитарного фактора роста этими клетками. Он вызывает также увеличение числа Т-лимфоцитов, которые секретируют у-интерферон — фактор, ответственный за экспрессию детерминант главного комплекса гистосовместимости. Эти, а также другие клеточные реакции с участием цитокинов рассматриваются как одно из доказательств роли аутоиммунных процессов в аутоиммунном патогенезе АС.
Таким образом, на современном этапе по-новому оценивается роль клеток сосудистой стенки в атерогенезе, а кинетика клеточных элементов во внутренней оболочке сосудов рассматривается как единое целое: реакция одних клеток зависит от функционального состояния других.
Установлена важная роль макрофагов в атерогенезе. Помимо осуществления собственно макрофагальной функции (поглощение липопротеидов и трансформация их в пенистые клетки), они выделяют факторы роста клеток (что стимулирует пролиферацию эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток и фибробластов), а также индукторы васкулогенеза. Макрофаги способствуют миграции миоцитов в субэндотелиальный слой и васкуляризации бляшки [Libby P., Clinton S., 1993]. Макрофаги, не превращающиеся в пенистые клетки, в значительной степени определяют гомеостаз сосудистой стенки, обеспечивают включение Т-лимфоцитов в иммунные реакции и вступление в контакт с клетками-мишениями (пенистые клетки, эндотелиоциты и миоциты). Имеются данные о том, что у человека возможна миграция пенистых клеток из атеросклеротических бляшек через эндотелий в просвет сосуда, что указывает на возможность регресса атеросклеротических изменений [Нагорнев В.А., 1991].
Установлено, что в участках атеросклеротических изменений аорты и крупных артерий человека происходит накопление не только липопротеидов низкой плотности, но и крупномолекулярных компонентов плазмы крови (таких как фибриноген), что в свою очередь может вести к ускорению пролиферации миоцитов. Существует несколько точек зрения на механизмы проникновения фибриногена в артериальную стенку: инссудация из плазмы, кровоизлияния в бляшку, инкорпорирование пристеночных тромбов, избирательное связывание макрофагами растворимого фибрина и комплекса фибриноген — фибрин [Шехонин Б.В. и др., 1990].
Существенную роль в механизмах атерогенеза играет гемодинамический фактор. Он проявляется в виде повреждающего локального воздействия потока крови на стенку сосуда, прежде всего на эндотелий в местах физиологических изгибов сосудов и деления их на ветви. Особенно резко этот гемодинамический фактор проявляется при повышенном АД. Повреждение эндотелия приводит к нарушению его проницаемости, проникновению во внутреннюю оболочку артерий различных компонентов плазмы крови. Это стимулирует пролиферацию миоцитов, клеток соединительной ткани и приводит к локальному утолщению внутренней оболочки.
В последние годы изучается взаимодействие потока крови и стенки сосуда. Предполагается, что существует некий собственный фактор крови, обусловливающий текучесть крови. Недостаточность этого фактора нарушает кровоток, приводя к повышению гидродинамического сопротивления крови, и способствует, таким образом, развитию АС [Ганнушкина И.В., 1996].
Помимо перечисленных патогенетических механизмов развития АС, большое место занимает изучение факторов риска АС. К ведущим факторам риска развития и прогрессирования АС наряду с возрастом, полом (мужской), наследственной предрасположенностью относятся также гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, курение (более 10 сигарет в день), АГ, низкий уровень (снижение содержания) холестерина липопротеидов высокой плотности в крови, сахарный диабет, перенесенные сосудистые заболевания мозга и других органов, увеличение более чем на 30 % массы тела [Roberts W., 1989].
Таким образом, при изучении атерогенеза определена роль целого ряда молекулярных, клеточных, биохимических, иммунологических, гемодинамических и реологических механизмов развития и прогрессирования изменений артерий, характерных для АС, а также факторов риска развития АС. Особое значение в этом процессе принадлежит структурным компонентам сосудистой стенки и прежде всего эндотелию, миоцитам и фибробластам, а также клеткам крови и в первую очередь моноцитам-макрофагам и лимфоцитам. Все эти механизмы атерогенеза имеют универсальный характер и каждый из них оказывает свое влияние на формирование атеросклеротических бляшек в сосудах, в том числе и в артериальной системе головного мозга.
В настоящее время основными направлениями исследования церебрального АС являются: изучение клеточно-молекулярных механизмов атерогенеза- раскрытие механизмов, ускоряющих развитие церебрального АС под влиянием ведущих факторов риска (АГ, дислипидемия, сахарный диабет) и нарушений реологических свойств и структуры потока крови- изучение генетически детерминированных факторов, способствующих развитию церебрального АС. Основное число работ посвящено изучению особенностей морфогенеза бляшек в области бифуркации общей сонной артерии. Именно этот участок сосуда наиболее подвержен развитию тяжелого АС [Колтовер А.Н. и др., 1975- Garcia J., Geer J., 1985- Barnett H. et al., 1992- Fisher М., 1992- Mohr J. et al., 1992].
Исследования структуры потока крови и геометрической конфигурации области бифуркации общей сонной артерии позволили выявить, что причиной изменений прежде всего этого участка являются особенности гемодинамики: возникает низкое или колеблющееся напряжение сдвига, что в свою очередь приводит к изменениям эндотелия, которые наиболее рано проявляются именно в области бифуркации общей сонной артерии. Нарушение целостности и проницаемости эндотелия артерий лежит в основе формирования бляшек, так как ведет к проникновению во внутреннюю оболочку артерий различных компонентов плазмы крови, в первую очередь холестерина. Это стимулирует пролиферацию миоцитов, клеток соединительной ткани и в конечном итоге вызывает утолщение внутренней оболочки. Вследствие повреждения эндотелия уменьшается продукция простациклина, развивается адгезия тромбоцитов с высвобождением ими тромбоксана А2 и других веществ, способствующих формированию пристеночных тромбов. В последние годы появились работы, в которых дополнительно определены основные факторы риска развития стенозирующего АС сонных артерий [Fabris F. et al., 1994]. Показано, в частности, что именно длительное курение приводит к нарушению продукции простациклина клетками эндотелия и повышению синтеза тромбоксана В2 тромбоцитами. Это вызывает усиление вазоконстрикторных реакций, увеличивает риск тромбообразования и способствует прогрессированию атеросклеротического поражения сонных артерий даже при отсутствии гиперлипидемии [Reinders S. et al., 1986].
Среди важнейших факторов, обусловливающих непрерывный рост и увеличение уже сформированной атеросклеротической бляшки, выделяют пролиферацию соединительнотканных клеток, накопление липидов в плазме крови, кровоизлияние в бляшку.
В последние годы достигнут определенный прогресс в области изучения морфогенеза атеросклеротических изменений МАГ, в первую очередь внутренних сонных артерий, патология которых является причиной 30—40 % случаев ишемического инсульта: Этот прогресс связан с широким использованием новейших модификаций ультразвукового сканирования, позволяющих осуществлять прижизненный мониторинг динамических изменений структуры и объема атеросклеротических бляшек экстракраниальных отделов сонных артерий, а также с морфологическим изучением бляшек, удаленных в процессе каротидной эндартерэктомии [Верещагин Н.В. и др., 1992, 1994- Barnett Н. et al., 1992- Fisher М. et al., 1993].
Сопоставление морфологических данных с клинической симптоматикой и результатами дооперационной ультразвуковой доплерографии и ангиографии позволило проследить эволюцию атеросклеротической бляшки как при естественном течении патологического процесса, так и под влиянием антиагрегантной терапии. С помощью этих сопоставлений удалось уточнить роль таких факторов, как степень стеноза артерий, кровоизлияния в бляшку, ее изъязвление, тромбозы, увеличивающие опасность эмболий, в превращении "асимптомной" бляшки в "симптомную".
Установлено, что большинство этих факторов (особенно кровоизлияния в бляшку, источником которых являются новообразованные сосуды) увеличивает степень стеноза и способствует трансформации стабильной бляшки в нестабильную, тем самым повышая риск развития инсульта. Все это позволило концептуализировать представления о морфогенезе и неоднородности структуры атеросклеротических бляшек внутренних сонных, а возможно и других церебральных артерий и их роли в генезе различных типов ишемических НМК.
Ишемические НМК при АС характеризуются большим разнообразием форм и механизмов развития. При анализе их патогенеза необходимо учитывать результаты исследования всей многоуровневой артериальной системы мозга: МАГ, сосуды основания мозга (СОМ), включая артериальный круг, артерии конвекситальной и медиальной поверхностей полушарий большого мозга, его ствола и мозжечка, интрацеребральные артерии, а также сосуды МЦР.
В течение многих лет мы изучали патологию головного мозга и его сосудов при АС на всех важнейших структурнофункциональных уровнях с учетом их единства. При этом артерии мозга исследовались не только в области локализации атеросклеротических бляшек, но и дистальнее, и проксимальнее их. Это дало возможность изучить не только атеросклеротические бляшки и сопутствующие им патологические процессы на разных стадиях их эволюции, но и структурную перестройку сосудов, обусловленную изменениями гемодинамики и функционирования сосудистой системы мозга в новых условиях кровотока. Эта методология исследования содержит в себе основные элементы системного подхода и является наиболее адекватной при изучении патологии головного мозга и его сосудов.