Иммунотерапия - практическая гематология детского возраста
Видео: Современная гематология: от Максимова и Фриденштейна до наших дней | Андрей Зарицкий | Лекториум
Современная химиотерапия острых лейкозов, несмотря на значительное удлинение жизни больных, не решила проблему полного излечения. Только в небольшом числе случаев острого лимфобластного лейкоза (5 %) речь идет о возможном выздоровлении. Это говорит об ограниченности химиотерапевтического воздействия и заставляет вести поиски новых путей терапии острых лейкозов. Одним из направлений в современной гематологии является разработка иммунотерапевтических методов лечения. Под иммунотерапией понимают такое воздействие на организм больных, которое приводит к мобилизации иммунных сил и выработке специфического антилейкозного иммунитета.
Начало иммунотерапии положило обнаружение специфических лейкозных антигенов. Их наличие свидетельствовало о возможности иммунного ответа организма на этот раздражитель, а следовательно, о выработке антилейкозного иммунитета. Известные в клинической практике случаи спонтанных ремиссий при лейкозах с большой вероятностью могут быть объяснены иммунологическими механизмами.
Данные, полученные за последние годы, достоверно указывают на высокую эффективность иммунотерапии, позволяющей при остром лейкозе у детей продлевать ремиссию в 2—3 раза. Иммунотерапевтическое воздействие имеет ряд преимуществ по сравнению с химиотерапией. Одно из них — специфичность действия на опухолевые клетки без повреждения нормальных тканей и органов. Однако иммунотерапию нельзя рассматривать как основной комплекс в лечении острых лейкозов. Это в первую очередь обусловлено тем, что лейкозный агент обладает слабой антигенностью, а следовательно, иммунологический ответ организма также будет слабый. Поэтому в настоящее время иммунотерапию рассматривают как средство, дополняющее основную цитостатическую терапию. Изолированное применение иммунных препаратов для индукции ремиссии малоэффективно в связи со слабой антилейкозной активностью. С современных позиций наиболее оптимальным и перспективным вариантом является сочетанная химиоиммунотерапия, проводимая в период ремиссии. При уменьшении опухолевой массы клеток до 105 (это достигается цитостатическими препаратами во время индукции) иммунные системы организма могут взять под контроль и завершить уничтожение оставшегося непролиферирующего лейкозного пула (J. P. Levy, 1973). Значение иммунотерапии в период ремиссии определяется еще одним важным моментом. Количество ремиссий при остром лейкозе у детей достаточно высоко. Однако на фоне поддерживающей цитостатической терапии у многих больных развиваются инфекционные осложнения, нередко приводящие к летальному исходу. Иммунотерапия смягчает иммунодепрессивное действие химиопрепаратов, стимулирует иммунореактивность организма. Иммунологические обследования детей, больных острым лейкозом, получивших иммунотерапию различными методами, свидетельствуют о значительном стимулирующем эффекте как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета. Хотя эффект в первую очередь заключается в повышении уровня иммуноглобулинов, т. е. в стимуляции преимущественно гуморального иммунитета.
В настоящее время в иммунотерапии выделено несколько направлений в зависимости от специфичности и способа воздействия на организм. Различают иммунотерапию пассивную специфическую, адаптивную специфическую и неспсцифичсскую, активную специфическую и неспецифическую.
Пассивная специфическая иммунотерапия предполагает введение больным иммунологических факторов путем применения аллогенных и гетерогенных сывороток. Широкого применения пассивная иммунотерапия не нашла. С одной стороны, она обладает незначительным терапевтическим эффектом, с другой — отмечаются случаи прогрессирования опухолевого роста. Поэтому разработка пассивной иммунотерапии остается на экспериментальном уровне.
Адаптивная (от лат. adopter — усыновлять) иммунотерапия заключается во введении в организм больного иммунных клеток — лимфоцитов для их приживления и получения иммунного ответа. Если вводят лимфоциты от здоровых неиммунизированных доноров, такая терапия является неспецифической, а если от иммунизированных доноров или доноров- реконвалесцентов — терапия носит характер адаптивной специфической. По мнению исследователей, адаптивная иммунотерапия является перспективным методом воздействия на опухолевый процесс. Однако в настоящее время большинство данных имеет экспериментальный характер. Клинические наблюдения по применению адаптивной иммунотерапии, несмотря на обнадеживающие результаты, все еще немногочисленны и противоречивы. Наиболее весомые клинические результаты получены при применении активной иммунотерапии. Активная специфическая иммунотерапия предполагает специфический иммунный ответ организма на введение лейкозных антигенов (вакцин). Активную специфическую иммунотерапию проводят, используя различный вакцинальный материал, в частности живые лейкозные клетки (С. В. Скуркович, Н. С. Кисляк и соавт., 1969), которые могут стимулировать как гуморальный, так и клеточный иммунитет. Применяются и обработанные облучением или формалином опухолевые клетки (G. Mathe, 1971). Однако они обладают меньшей иммунологической активностью, хотя одновременно менее опасны для реинфекции лейкозного процесса по сравнению с живыми опухолевыми клетками. При активной специфической иммунизации материалом могут служить как собственные клетки (аутологичные), так и клетки, взятые у другого больного (аллогенные). Причем многие исследователи отмечают, что аутологичные клетки отличаются слабым иммунным воздействием на организм хозяина. Гораздо больший иммунный ответ следует ожидать от аллогенных лейкозных клеток. Однако в практической деятельности применение активной специфической иммунотерапии ограничено рядом факторов, в первую очередь, невозможностью создания банка лейкозных клеток при всех детских гематологических отделениях. Кроме этого, активная специфическая иммунизация ограничена тем, что в качестве вакцинального материала применяют клеточный субстрат, а не чистый специфический лейкозный антиген. Это вызывает побочные аллергические реакции и снижает терапевтический эффект.
С этих позиций наиболее приемлемым для широкого использования является метод активной неспецифической иммунизации. Данный метод предусматривает стимуляцию всех иммунных механизмов, в том числе механизмов противоопухолевой защиты. Это достигается путем введения неспецифических иммуностимуляторов. Такими неспецифическими стимуляторами являются различные вакцины, микробные препараты, синтетические адъюванты: БЦЖ, левамизол, коклюшная вакцина, интерферон, фитогемагглютинин и др. Активная неспецифическая иммунотерапия вызывает стимуляцию клеточных и гуморальных механизмов иммунитета, в том числе звеньев, специфичных в отношении лейкозных клеток. Широкое применение в клинической практике нашла вакцина БЦЖ. Она является иммуностимулятором с многоступенчатым механизмом действия, последовательно включающим специфические и неспецифические защитные реакции. За последнее десятилетие накоплен значительный материал, свидетельствующий об эффективности иммунотерапии при остром лейкозе у детей вакциной БЦЖ в период ремиссии в сочетании с химиопрепаратами. Так, средняя длительность ремиссии и жизни увеличилась почти в 2 раза по сравнению с таковой у детей, получавших только химиотерапию. Следовательно, комбинированная активная неспецифическая иммунотерапия в период ремиссии при соблюдении общих правил лечения способствует значительному удлинению жизни больных детей. Техническая простота и клиническая эффективность делают иммунотерапию вакциной БЦЖ приемлемой для широкого практического использования.
Рис. 12. Схема иммунотерапии вакциной БЦЖ детей, больных острым лейкозом (Н. С. Кисляк, 1978)
В связи с этим приводим схему и технику иммунотерапии вакциной БЦЖ, применяемые в нашей стране (Н. С. Кисляк, В. М. Бергольц, В. С. Еремеев, 1978) (рис. 12).
Для иммунизации используют сухую лиофилизированную вакцину БЦЖ. Активную неспецифическую иммунизацию проводят в период полной клинико-гематологической ремиссии на фоне поддерживающей химиотерапии. Иммунотерапию осуществляют курсовым методом путем еженедельных внутрикожных вакцинаций по 0,1 мг препарата на протяжении 5—
6 мес. (20 инъекций) с 5—6-месячным интервалом. Разовую дозу (0,2 мл) получают при разведении сухой вакцины в 2 мл изотонического раствора натрия хлорида.
Вакцину готовят непосредственно перед употреблением и вводят строго внутрикожно. Курсовая доза составляет 2 мг сухой вакцины БЦЖ. Во время курса иммунотерапии вакциной БЦЖ у детей отмечаются местные и общие реакции. Местные реакции аналогичны таковым при вакцинации и ревакцинации у здоровых детей. В месте инъекции в первые дни отмечается ограниченное воспаление. Через 4—6 нед. после вакцинации развивается иммунитет, в дальнейшем возможно образование папулы, пустулы с корочкой или изъязвлением. Местная вакцинальная реакция заканчивается рубцеванием. Постепенно, с возрастанием количества вакцинаций, течение местных реакций меняется. Отсутствует ранняя воспалительная реакция и ускоряется течение инфильтративной, папулезной, пустулезной фаз и процесс рубцевания. Кроме местных, у ряда детей могут встречаться общие реакции. Наиболее часто возникает повышение температуры до субфебрильной на фоне общего недомогания. Также бывает реакция периферических лимфатических узлов. Как правило, вовлекаются ближайшие к месту прививки лимфатические узлы — отмечается их незначительное увеличение и уплотнение, но они безболезненны. Такие общие реакции не требуют лечения и не являются противопоказанием для продолжения иммунотерапии. В настоящее время привлекают внимание исследования по выделению действующего компонента вакцины БЦЖ. Таким иммуногенным компонентом является MER, который в эксперименте усиливает выработку как гуморальных антител, так и клеточных иммунных реакций. Появились сообщения и о клинической эффективности MER при лечении острого лейкоза.
В целях активной неспецифической терапии, кроме применения микобактерий и их фракций, делаются попытки использовать другие микроорганизмы, в частности были исследованы паротитная и коклюшная
вакцины. Они оказались менее эффективными, чем вакцина БЦЖ. Обнадеживающие результаты были получены при использовании в качестве иммуноадъюванта препарата «Коринебактериум парвум».
Этот препарат содержит суспензию оболочек бактерий-сапрофитов кожи человека, обладает выраженным стимулирующим эффектом, сопровождающимся повышением уровня иммуноглобулинов. Клиническая оценка «Коринебактериум парвум» при лечении острого лейкоза у детей, проведенная в Советском Союзе, свидетельствует о его эффективности (А. Г. Румянцев, Н. С. Кисляк, 1980). Применение химиоиммунотерапии в период ремиссии показало достоверное увеличение длительности ремиссии. Препарат «Коринебактериум парвум» также дает местные и общие реакции — болезненность в месте инъекции, повышение температуры, увеличение и уплотнение регионарных лимфатических узлов. В отличие от вакцины БЦЖ, при этом отсутствует опасность диссеминации вакцины.
Комбинированная химиоиммунотерапия является перспективным направлением в разработке средств лечения острых лейкозов.