Общие принципы лечения острого лейкоза - практическая гематология детского возраста
В истории лечения острых лейкозов выделен 1948-й год, когда S. Farber, впервые применив антагонист фолиевой кислоты аметоптерин (метотрексат), добился ремиссии у ребенка, страдающего острым лейкозом. До того года основным в лечении была симптоматическая терапия, при которой продолжительность жизни больных составляла 4—6 мес.
Введение в клиническую практику цитостатических средств положило начало активной химиотерапии острых лейкозов. Современная медицина располагает обширным арсеналом цитостатических препаратов, с успехом использующихся при лечении острых лейкозов. Основными группами лекарственных веществ, применяемых в терапии, являются алкилирующие соединения, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики, ферментные, гормональные препараты, алкалоиды.
Противолейкозные средства воздействуют на клетки, нарушая обмен нуклеиновых кислот, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. Химиотерапевтические препараты воздействуют прежде всего на лейкозные клетки, но одновременно они оказывают влияние на нормальные клетки различных органов и систем, что обусловливает побочные проявления.
По своему действию на клеточную кинетику цитостатические средства разделены на 2 группы.
- Соединения, которые не имеют избирательного действия на одну определенную фазу митотического цикла: вызывают гибель клетки в любой из стадий цикла (нециклоспецифичные). Наиболее типичными представителями этой группы являются алкилирующие соединения, которые с помощью активных алкилирующих групп реагируют с химиорецепторами клеток и нарушают структуру ДНК на всех стадиях митотического цикла. Таким же действием обладают противоопухолевые антибиотики.
- Химические вещества, которые характеризуются направленностью, избирательностью действия на определенную фазу митотического цикла (циклоспецифичные). К этой группе относятся антиметаболиты, вступающие в конкурентную связь с соответствующими метаболитами и приводящие клетку к гибели на одном из этапов синтеза ДНК (стадии синтеза пуринов, пиримидинов, нуклеотидов и т. д.), то есть вещества, действующие на фазу синтеза ДНК (S-период).
Цитостатические препараты наиболее активны по отношению к пролиферирующим лейкозным клеткам и в значительно меньшей степени воздействуют на непролиферирующий пул, который составляет основную массу патологического субстрата (рис. 9). В этом заключается одна из трудностей терапии острого лейкоза, так как невозможно эффективно уничтожить покоящиеся клетки (фаза Go). Следует отметить, что нециклоспецифичные препараты (алкилирующие вещества, противоопухолевые антибиотики) вызывают гибель лейкозных клеток в фазе «покоя».
Рис. 9. Действие цигостатических средств на фазы митотического цикла
Однако применение этих препаратов ограничено высокой токсичностью, проявляющейся в равной степени как по отношению к лейкозным, так и к здоровым клеткам.
Возможность воздействия на лейкозный процесс с помощью цитостатических препаратов и определила новый качественный подход к лечению этого заболевания. Если раньше была терапия «ограничения» патологического процесса, то в настоящее время главной целью является максимальное уничтожение опухолевых клеток. Такой эффект трудно получить, применяя только один препарат. Поэтому современная терапия острых лейкозов предполагает использование нескольких химиотерапевтических средств (полихимиотерапия).
Основные положения полихимиотерапии сформулированы исходя из теории J. Skiper (1964), подытоживающей результаты наблюдений течения лейкозного процесса у мышей и влияния на него цитостатических препаратов. При этом отмечено, что: 1) даже одна лейкозная клетка, размножаясь, может привести к гибели- 2) продолжительность жизни обратно пропорциональна числу лейкозных клеток, оставшихся после лечебного воздействия- 3) для большинства цитостатических препаратов способность уничтожить опухолевые клетки возрастает с увеличением дозы, это сохраняется вплоть до достижения максимальных токсических доз- 4) каждая доза препарата способна уничтожить не все опухолевые клетки, а лишь определенную часть из них, величина которой не зависит от количества клеток к моменту лечения, а определяется активностью цитостатического препарата.
В настоящее время доказано преимущество полнхимиотерапии перед монохимиотерапией. По выражению И. А. Кассирского, терапия острого лейкоза должна быть «математикой уничтожения» опухолевых клеток. Это достигается за счет интенсивной, длительной цитостатической терапии, а также комбинированным применением химиопрепаратов.
Изучение фармакодинамики препаратов и воздействие и* на митотический цикл позволило разработать наиболее эффективные схемы лечения острого лейкоза у детей. Однако принцип интенсивности и комбинации цитостатических средств необходимо соблюдать для получения положительного эффекта в лечении. Интенсивность терапии включает в свое понятие цикличное применение ударных доз на протяжении длительного времени. Комбинированное применение препаратов, являясь продолжением принципа интенсивности лечения, преследует цель наиболее полно охватить опухолевые клетки, в какой бы фазе митотического цикла они не находились. Поэтому общие правила при одновременном использовании препаратов следующие: а) назначение цитостатических
средств, действующих на разные фазы митотического цикла- б) сочетание препаратов, приводящих клетку к гибели в одной и той же фазе митотического цикла, но обладающих различным биохимическим механизмом действия- в) нельзя одновременно вводить препараты, оказывающие одинаковое побочное действие, для того, чтобы избежать суммации токсического эффекта.
С позиций клеточной кинетики залогом успешного лечения является соблюдение интервалов между курсами комбинированной терапии. Это определяется двумя аспектами. Во-первых, антилейкозные препараты воздействуют в одинаковой степени и на пролиферирующие клетки нормального гемоцитопоэза. Во-вторых, под действием терапии погибают пролиферирующие лейкозные клетки и остается пул клеток, находящихся в фазе «покоя», на который цитостатическое действие значительно ограничено. Во время интервалов в лечении происходит выход лейкозных клеток в митотический цикл, что вновь позволяет нанести эффективный терапевтический удар, а также происходит восстановление нормального гемоцитопоэза.
Современная терапия острого лейкоза у детей состоит из нескольких этапов. Каждый этап отличается по характеру лечебного воздействия, однако максимальное искоренение (эрадикация) лейкозных клеток является основной целью на протяжении всей терапии.
Первый этап —индукция ремиссии (проводится в стационаре). Терапия должна начинаться сразу же после установления диагноза острого лейкоза. Очевидно, что результаты лечения будут тем лучше, чем меньше опухолевая масса клеток, что во многом зависит от ранней своевременной диагностики. Необходимой предпосылкой выбора рациональной индукционной терапии является установление цитоморфологического варианта острого лейкоза. Следует считать недопустимым назначение даже минимальной гормональной и цитостатической терапии только на основании клинических признаков заболевания без цитологической верификации диагноза. Конкретный выбор схемы лечения определяется лимфоидной или миелоидной формой острого лейкоза у детей, агрессивностью процесса. В случае отсутствия эффекта от выбранной схемы лечения на протяжении 4 нед. возникает необходимость включения других комбинаций цитостатических препаратов.
Тяжелые формы острого лимфобластного лейкоза, характеризующиеся гиперлейкоцитозом, выраженной гиперплазией органов, а также миелоидный его варинат требуют более жесткой, массивной цитостатической терапии, чем острый лимфобластный лейкоз с относительно благоприятным течением. Наличие интоксикации, анемии, тромбоцитопении не должны служить противопоказаниями для химиотерапии. В этих случаях ее необходимо использовать в сочетании с симптоматической, дезинтоксикационной, гемотрансфузионной терапией. Также не является противопоказанием к цитостатической терапии исходная лейкопения, особенно при достаточной ядерности костного мозга. Если же при лейкопении отмечается низкая ядерность костного мозга (менее 70Х109/л), то химиопрепараты назначают в половинной дозе. На протяжении индукционной терапии осуществляется строгий контроль за гемограммой. Развернутый клинический анализ периферической крови необходимо выполнять не реже 1 раза в 5 дней. При развивающейся лейкопении число лейкоцитов проверяют не реже чем через день, лучше ежедневно. Это относится и к случаям с нарастающей тромбоцитопенией.
Кроме базисной химиотерапии, на этапе индукции ремиссии не менее важным является симптоматическая терапия для поддержания жизненно важных функций организма. Антибиотикотерапия — для предупреждения и лечения инфекционных осложнений, создания условий максимальной асептики, повышения неспецифической иммунологической реактивности организма.
Активная реабилитационная терапия особенно важна при выходе больного в ремиссию, обязательным условием которого является стадия лекарственной гипоплазии кроветворения. В период индукции ремиссии необходимо начинать химиопрофилактику нейролейкоза.
После получения полной клинико-гематологической ремиссии и выхода больного из состояния лекарственной гипоплазии начинается второй этап цитостатической терапии — консолидация (укрепление) ремиссии). В целях закрепления полученной ремиссии проводится дополнительный курс химиотерапии, направленный на уничтожение внекостномозговых лейкозных инфильтратов.
В зависимости от агрессивности процесса, проведенной индукционной терапии, с помощью которой была получена ремиссия, определяется химиотерапевтический комплекс консолидации ремиссии. Рекомендуется проводить дополнительный курс комбинацией препаратов, которые использовались при индукции ремиссии, хотя в некоторых случаях требуются более жесткие схемы. Необходимый элемент на этапе консолидации ремиссии — это профилактика нейролейкоза, включающая эндолюмбальное введение цитостатических средств и лучевую терапию на область черепа. Профилактика нейролейкоза является необходимым условием для получения длительных ремиссий при остром лимфобластном лейкозе у детей.
Третий этап — поддерживающая терапия в период ремиссии с курсами реиндукции. В настоящее время доказано, что даже в период полной клинико-гематологической ремиссии в организме больного сохраняется значительное число (107—109) опухолевых клеток, находящихся в фазе покоя (Go). Поэтому лечебной задачей остается дальнейшая эрадикация лейкозных клеток. Отсутствие эффективного воздействия на покоящиеся бласты определяет длительную многолетнюю непрерывную цитостатическую терапию. Такая терапия постоянно держит под контролем патологический опухолевый субстрат, который уменьшается за счет гибели клеток, вышедших в активную фазу митотического цикла. Доказано, что при снижении лейкозной популяции клеток до 105— 106 патологический процесс может попадать под регулируемый контроль организма, тогда появляется надежда на выздоровление. Как правило, поддерживающая терапия включает сочетание 2—3 цитостатических средств. При этом непременным условием является непрерывность, то есть лечение проводится постоянно, ежедневно, на протяжении не менее 5 лет полной клинико-гематологической ремиссии без рецидивов. Однако и такая терапия считается недостаточной. Поэтому в зависимости от срока ремиссии каждые 1—3 мес. необходимы курсы реиндукции. В случаях безрецидивного течения ремиссии на протяжении 5—6 лет многие авторы рекомендуют полную отмену химиотерапии, разумеется, после соответствующего гематологического исследования, включающего трепанобиопсию. Однако известны случаи рецидивов острого лейкоза даже через 7—10 лет от момента начала заболевания. Поэтому вопрос о полной отмене терапии остается открытым.
В период ремиссии и проведения поддерживающей терапии опасность развития цитопении значительно меньше, чем во время индукционной терапии, в связи с почти полным восстановлением нормального кроветворения. Но это не исключает важности постоянного клинико-гематологического контроля как гематологом, так и участковым педиатром. Такой контроль также способствует раннему выявлению рецидива заболевания, что дает надежды на получение повторных ремиссий. На этом этапе развернутый клинический анализ крови проводится 1 раз в неделю и, кроме того, 1 раз в 2 нед. ребенок должен быть осмотрен врачом. Лейкопения до 2,5X109/л не является противопоказанием для проведения поддерживающей терапии. Терапию необходимо прерывать при снижении уровня лейкоцитов до 1Х10+9/л. Показаниями к временной отмене, снижению дозы или исключению из комбинации одного цитостатического препарата могут служить острые инфекционные заболевания, гипертермия, стоматит, диарея.
Не менее важным элементом на данном этапе является психотерапия. Ребенку необходимо создать условия, при которых поддерживался бы нормальный эмоциональный тонус. Важно сохранить общение и игры со сверстниками, посещение дошкольных учреждений и учебу в школе, разрешаются легкие физические нагрузки. Но одновременно следует помнить о том, что ряд факторов может привести к обострению лейкозного процесса. Поэтому таким детям не показаны пребывание на солнце, проведение профилактических прививок, рентгенологические методы исследования, применение с лечебной целью лекарственных средств, обладающих побочным действием на кроветворение, перегревание, переохлаждение, физическое или умственное переутомление. Положительным является то, что поддерживающая терапия проводится в амбулаторных условиях и поэтому обычная домашняя обстановка, привычное окружение также влияют на психологический статус детей. На современном этапе большое значение в поддержании длительной ремиссии, кроме полихимиотерапии, занимает иммунотерапия. Сочетание этих двух методов способствует удлинению ремиссии у больных острым лейкозом.
Сложная задача ставится перед врачом в случае рецидива острого лейкоза. Получить ремиссию рецидива гораздо труднее, чем в первично активной фазе, однако при остром лимфобластном лейкозе у детей это условие выполнимо.
Возникновение рецидива свидетельствует о развитии рсзнстентности к применяемым антилейкозным препаратам. Поэтому лечение рецидива необходимо начинать, используя новую комбинацию цитостатических препаратов, не применявшуюся во время поддерживающей терапии. Рецидив заболевания, как правило, протекает более агрессивно, чем начало болезни, с быстрой прогрессией клинико-гематологических симптомов. При соответствующих показателях гемограммы на ранних этапах оправданной является «жесткая» полихимиотерапия, которая может помочь купировать рецидив. При наличии экстрамедуллярных очагов лейкозного процесса цитостатические препараты сочетают с локальной лучевой терапией. Если новые программы химиотерапии не дают эффекта, переходят на щадящую терапию, поддерживающую состояние клинической компенсации. При развитии во время рецидива лейкозной гипоплазии кроветворения, сопровождающейся лейкопенией, тромбоцитопенией, анемией, использование цитостатических препаратов значительно ограничено, а иногда и невозможно. В таких случаях возможна только терапия глюкокортикоидными гормонами, а впоследствии — крайне осторожное присоединение одного цитостатического препарата. Возникновение рецидива является неблагоприятным прогностическим признаком, хотя ремиссию можно получить, но, как правило, она короче первой.
