Хронический миелолейкоз - практическая гематология детского возраста

Хронический миелолейкоз — это опухолевое заболевание кроветворной системы, возникающее из миелоидного ростка кроветворения. Основной патологический субстрат опухоли составляют гранулоциты, преимущественно зрелые формы. Опухолевая прогрессия при хроническом миелолейкозе имеет два этапа. Первый этап— развернутый, доброкачественный, характеризующийся моноклоновостью опухоли, второй — злокачественный, обусловленный развитием нового качества опухолевых клеток — поликлоновости (А. И. Воробьев, 1979).
Хронический миелолейкоз в детском возрасте встречается редко. По данным различных авторов, он отмечается в 2—5 % вссх случаев лейкоза у детей. Хронический миелолейкоз является единственным опухолевым процессом, при котором имеются четкие хромосомные нарушения — дефект 22-й пары (филадельфийская Ph`-хромосома). Наличие Ph`-хромосомы считается патогномоничным признаком хронического миелолейкоза. В результате многолетних цитогенетических исследований выделены две группы заболеваний: вариант хронического миелолейкоза с Ph`-хромосомой (Ph`-позитивной) и вариант, при котором Ph`-хромосома не определяется (Ph`-негативный). Особенностью детской формы хронического миелолейкоза является отсутствие филадельфийской хромосомы. При хроническом миелолейкозе у взрослых встречаются Ph`-негативные формы. Отсутствие Ph`-хромосомы расценивают как неблагоприятный признак при определении прогноза. Заболевание протекает тяжелее, средняя продолжительность меньше, чем у больных с Ph`-позитивной формой.
Хронический миелолейкоз в детском возрасте имеет особенности клинического течения. У детей выделяют 2 варианта заболевания. Взрослый (adult — зрелый) тип не отличается по течению от такового у лиц старшего возраста. Ювенильный тип, для которого характерно отсутствие Ph`-хромосомы, имеет ряд клинико-гематологических особенностей. Основным является более острое тяжелое течение и низкая средняя продолжительность жизни. Взрослый тип хронического миелолейкоза, как правило, встречается у детей старшего возраста. Ювенильный тип наблюдается в младшем возрасте — до 3—5 лет. Однако возраст не является основополагающим в развитии определенной формы в раннем детском возрасте. Некоторые исследователи, исходя из особенностей течения ювенильной формы, при возникновении процесса в первые годы жизни предполагают врожденный характер хронического миелолейкоза.
В клиническом течении хронического миелолейкоза выделяют несколько стадий. Начальный период, который может протекать бессимптомно с незначительными гематологическими признаками, первыми из которых являются лейкоцитоз и сдвиг формулы влево. И. А. Кассирский и Г. А. Алексеев (1970) считают необходимым выделять предлейкозный период. Указанные авторы на основании ретроспективной оценки относят к признакам предлейкозного периода небольшой нейтрофильный сдвиг и эритроцитоз. Однако выявление у детей нейтрофильного сдвига вовсе не должно расцениваться как проявление хронического миелолейкоза. В педиатрической практике известны десятки состояний, сопровождающихся нейтрофильной реакций. Поэтому каждый конкретный случай требует тщательного клинического анализа.
Начальный период хронического миелолейкоза может длительное время не давать манифестных признаков. Заболевание развивается постепенно, на фоне общего благополучия и во многих случаях диагностируется в развернутой стадии болезни. Ухудшается общее состояние больных, увеличивается селезенка, появляются характерные изменения в периферической крови. При современной терапии развернутая стадия болезни может продолжаться несколько лет. Длительное течение характерно для взрослого типа, при ювенильной форме процесс развивается бурно, в течение нескольких месяцев. На определенном этапе процесс переходит в терминальную стадию, когда быстро прогрессируют клиникогематологические симптомы, нарастают анемия, тромбоцитопения и изменяется гематологическая картина болезни — происходит бластная трансформация костномозгового кроветворения (бластный криз). Терминальный период возникает скачкообразно, его развитие трудно предсказать. Причем бластный криз наблюдают одинаково часто как у леченых, так и нелеченых больных, хотя у последних он развивается раньше.
В течении хронического миелолейкоза взрослого типа прослеживаются все стадии болезни: начальный период, развернутая стадия, терминальный период.
В начальный период общее состояние нарушается мало. Дети сохраняют активность, чувствуют себя удовлетворительно. Как правило, ни на что не жалуются, хотя периодически могут отмечаться слабость и утомляемость. У большинства детей аппетит сохранен, у некоторых возможна анорексия. Отсутствуют бледность кожных покровов, геморрагический синдром, гиперплазия органов. Но могут быть незначительно увеличены селезенка (она пальпируется на 1—2 см ниже реберной дуги, безболезненная, мягкая) и печень. В целом клиническая картина хронического миелолейкоза в начальный период очень бедна, что затрудняет раннюю диагностику. Поэтому решающее значение при выявлении заболевания имеет исследование периферической крови. У всех больных наблюдается различной степени нейтрофильный лейкоцитоз в пределах 20—50 X 10⁹/л со сдвигом влево до миелоцитов и промиелоцитов. Морфологически гранулоциты не имеют явных признаков анаплазии и не отличаются от таковых у здоровых детей. Дифференциальным признаком с лейкемоидными реакциями миелоидного типа служит содержание в крови щелочной фосфатазы. Уже в начальный период хронического миелолейкоза концентрация щелочной фосфатазы нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови резко снижена. В лейкограмме может повышаться количество эозинофильных и базофильных гранулоцитов (эозинофильно-базофильная ассоциация), что является важным симптомом хронического миелолейкоза. В периферической крови количество эритроцитов и гемоглобина остается нормальным. В пределах нормальных величин сохраняется СОЭ, реже она увеличивается. Количество тромбоцитов чаще в норме, может наблюдаться незначительный тромбоцитоз в пределах 500—600Х10⁹/л. В начальный период имеются незначительные изменения костномозгового пунктата. При сохраненных ростках кроветворения и нормальном содержании бластных клеток отмечаются промиелоцитарно-миелоидная реакция, повышенный индекс созревания гранулоцитов. Длительность начального периода заболевания может колебаться от нескольких месяцев до нескольких лет, но чаще всего ограничивается 6—12 мес.
Период развернутой клинико-гематологической картины хронического миелолейкоза характеризуется нарастанием симптомов, обусловленных генерализацией опухолевого процесса. Состояние больных значительно ухудшается, что обусловлено интоксикацией и поражением нервной системы. Изменяется поведение ребенка, дети жалуются на слабость, вялость, быструю утомляемость, снижается аппетит, отмечается потеря в массе тела. У большинства детей появляется субфебрильная температура, иногда гипертермия.
Отмечаются эмоциональная лабильность, снижение работоспособности, плохой сон, головная боль, потливость. К характерным признакам развернутой стадии относится прогрессирующее увеличение селезенки, связанное с пролиферацией опухолевых клеток в этом органе. Селезенка увеличивается до огромных размеров. В ряде случаев она пальпируется у входа в малый таз. При пальпации обнаруживают значительную «каменистую» плотность. В результате спленомегалии живот увеличен в размерах. Периодически возникает боль в животе, обусловленная растяжением капсулы селезенки и сдавлением внутренних органов. В ряде случаев синдром острого живота связан с возникновением инфарктов селезенки. В стадии разгара отмечается гепатомегалия, чаще всего умеренно выраженная. Размеры печени гораздо меньше, чем размеры селезенки. Реже наблюдаются гиперплазия лимфатических узлов, геморрагический синдром. Более типичным признаком является боль в костях. Оссальгия может сочетаться с артралгией. У детей возможно поражение кожи в виде аллергической сыпи. В период развернутой стадии хронического миелолейкоза изменяется гематологическая картина. Нарастает лейкоцитоз, достигая уровня 100—200 X 10⁹/л и более. В лейкограмме встречаются все клеточные формы миелоидного ряда: от миелобластов до палочкоядерных нейтрофильных гранулоцитов. Миелобласты выявляются в незначительном количестве (1—5%) при повышенном содержании промнелоцитов. Обычно отмечается выраженная лимфоцитопения. По сравнению с начальным периодом в большей степени в.ыражена базофилия с одновременным, но в меньшей степени, увеличением количества эозинофильных гранулоцитов. По мере развития болезни нарастает нормохромная анемия. Увеличивается СОЭ. Количество тромбоцитов обычно остается в нормальных пределах. Исследование костного мозга не имеет решающего значения, так как изменения не патогномоничны для хронического миелолейкоза. Омоложения в гранулоцитарном ростке не отмечается, содержание бластных клеток увеличивается незначительно. Костный мозг богат клеточными элементами, преобладают гранулоциты. Лейкоцитарно-эритроидное соотношение увеличивается, составляя 10 : 1 и более. Это не является результатом угнетения красного ростка и объясняется выраженной гиперплазией гранулоцитарного ростка. Хотя в развернутой стадии хронического миелолейкоза уже отмечается редукция эритроидного ростка кроветворения. Длительность периода развернутой клиникогематологической картины колеблется в пределах 3—5 лет и более. Закономерным проявлением опухолевой прогрессии является переход лейкозного процесса в терминальную стадию. Как отмечает А. И. Воробьев (1979), именно в этой стадии проявляются злокачественные свойства опухоли, определяющие тяжесть клинической картины и резистентность к терапии. Терминальный период, в частности бластный криз, по клиникогематологической симптоматике отличается от развернутой стадии болезни. Как правило, бластный криз развивается внезапно на фоне проводимой терапии. Во многих случаях предсказать наступление бластного криза затруднительно. К ранним предвестникам терминального периода относятся нарастающий лейкоцитоз и увеличение селезенки, свидетельствующие о развитии резистентности к терапии (миелосану). В этой стадии состояние детей резко ухудшается за счет нарастающей интоксикации. Выражена бледность кожных покровов, гипертермия. Отмечается прогрессивная потеря в массе тела вплоть до полной кахексии. В патологический процесс вовлекаются лимфатические узлы. Увеличение наблюдается во всех группах, узлы плотные, безболезненные. Частым симптомом терминального периода хронического миелолейкоза является мучительная боль в костях. Характерны некротические поражения кожи и слизистых оболочек полости рта, образование на коже лейкозных инфильтратов (лейкемиды). Одним из ведущих клинических признаков является геморрагический синдром, возможны тяжелые носовые, желудочно-кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг. В результате интоксикации отмечаются слабость сердечно-сосудистой деятельности, аритмия, границы сердца расширены, тоны глухие. Селезенка и печень остаются прежних размеров или могут еще больше увеличиваться, несмотря на терапию. Гепатоспленомегалия сопровождается острой болью в животе.
В последние годы хронический миелолейкоз в терминальной стадии часто сопровождается специфическим лейкозным поражением центральной нервной системы, что объясняют увеличением продолжительности жизни больных. Клинические проявления нейролейкоза при хроническом миелолейкозе так же разнообразны, как и при остром лейкозе. Отмечаются признаки поражения оболочек мозга, вещества мозга, смешанный вариант. Цитоморфологически клетки спинномозговой жидкости идентичны клеткам периферической крови и костного мозга, что свидетельствует о            метастатическом характере поражения нервной системы.
Ведущим гематологическим признаком терминальной стадии является бластный криз, который характеризуется увеличением бластных клеток в периферической крови (более 10%) и костном мозге (более 20%). В ряде случаев хронический миелолейкоз у детей на протяжении всех лет течения сопровождается постоянным бластозом (10—15 %) в периферической крови. Однако костный мозг остается полиморфным по клеточному составу, отсутствуют признаки терминального периода, что позволяет расценить бластоз как проявление развернутой стадии, а не бластного криза. Клеточный субстрат опухоли в период.бластного криза убедительно демонстрирует поликлоновость злокачественного процесса в этой стадии. Морфологически и цитохимически определяются различные молодые формы клеток: миелобласты, монобласты, миеломонобласты, лимфобласты, эритробласты, мегакариобласты, недифференцированные бласты, атипичные формы. М. Г. Абрамов (1979) указывает на прогностическое значение морфологии бластного криза. Лечение менее эффективно при наличии недифференцируемых бластов. В периферической крови отмечаются анемия, тромбоцитопения, исчезает эозинофильно-базофильная ассоциация, СОЭ увеличена. Картина костномозгового пункта характеризуется редукцией эритроидного и мегакариоцитарного ростков.
У некоторых больных хронический миелолейкоз сразу начинается с бластного криза. Это приводит к диагностической ошибке, так как клинико-гематологические данные свидетельствуют в пользу острого лейкоза. В практическом отношении такая ошибка не имеет значения, потому что терапия в обоих случаях одинакова. В дальнейшем исходя из характера течения заболевания устанавливают диагноз хронического миелолейкоза. В случае достижения ремиссии хронический миелолейкоз, судя по гематологическим признакам (лейкоцитоз, нейтрофильный сдвиг влево), вступает в развернутую стадию. При достижении ремиссии острого лейкоза нормальное кроветворение восстанавливается.
Ювенильный тип хронического миелолейкоза у детей имеет ряд особенностей. Как уже указывалось, эта форма встречается преимущественно у детей младшего возраста. При кариологическом анализе не обнаруживают специфического маркера — Ph`-хромосому. Основной закономерностью является более бурное острое течение, напоминающее терминальную стадию взрослого типа хронического миелолейкоза. Н. А. Алексеев (1980) отмечает, что при ювенильном варианте трудно выделить и разграничить отдельные периоды заболевания в связи с быстрой прогрессией процесса. Из ранних признаков заболевания можно выделить: снижение аппетита, отсутствие прибавки в массе тела, нарушение сна. В ранней стадии заболевания отмечается геморрагический синдром. Длительного периода. относительного благополучия не наблюдается. У маленьких детей быстро развивается гипотрофия. Характерны тяжелые геморрагические проявления: носовые и желудочно-кишечные кровотечения, гематурия, появление на коже инфильтратов геморрагического характера. На коже отмечаются некротические поражения и обильная папуло-пустулезная сыпь с преимущественной локализацией на лице.
Частым признаком ювенильной формы хронического лейкоза является значительное увеличение лимфатических узлов. Лимфатические узлы определяют во всех группах. Они характеризуются значительной плотностью, иногда спаяны между собой и с окружающей тканью. Отмечаются признаки поражения костной системы — сильная боль в плоских и трубчатых костях. Увеличиваются печень и селезенка, но в отличие от взрослой формы обычно наблюдается равномерное умеренное их увеличение.
В периферической крови выражены нормохромная анемия, тромбоцитопения. Эритроциты содержат повышенное количество фетального гемоглобина— 30—40 %, иногда до 100%. Отмечается лейкоцитоз, однако он менее выражен, чем при взрослой форме. Количество лейкоцитов редко превышает 100 X 10⁹/л, СОЭ увеличена. В лейкограмме обычно отсутствует эозинофилыю-базофильная ассоциация, имеются все переходные формы гранулоцитарного ряда, бластные клетки. Наблюдается увеличение числа моноцитов. В костномозговом пунктате несколько повышено содержание бластных клеток (миелобласты, монобласты, эритробласты), эритроидный и мегакариоцитарный ростки сужены, что больше напоминает картину острого лейкоза и в меньшей степени — терминальную стадию взрослой формы хронического миелолейкоза. Дополнительные исследования показывают, что у больных повышено содержание лизоцима в сыворотке крови и моче. Ювенильная форма хронического миелолейкоза характеризуется быстрым течением, рефрактерностью к терапии, длительность жизни большинства больных не превышает одного года. Причиной смерти при хроническом миелолейкозе являются общая интоксикация, вторичная инфекция (пневмония, сепсис), осложнения, обусловленные геморрагическим синдромом.
Комплексное лечение хронического миелолейкоза определяют в зависимости от формы заболевания и стадии процесса. При лечении взрослого типа терапия направлена на стабилизацию опухолевого роста. В этих целях назначают миелосан (милеран, мусульфан). Это малотоксичный препарат, действующий на стволовые непролиферирующие клетки, поэтому эффект действия несколько отсрочен. Миелосан назначают в дозе 0,6—2,0 мг/м2, но не более 4 мг в сутки. Доза миелосана тем меньше, чем ниже уровень лейкоцитов.
В настоящее время рекомендуют раннее начало лечения, сразу же после установления диагноза хронического миелолейкоза при наличии признаков интоксикации, даже если количество лейкоцитов не превышает 50 X 10⁹/л. Терапию следует начинать с минимальных доз, 3—4 раза в неделю. В дальнейшем дозу подбирают индивидуально по клинико-гематологической динамике и при необходимости доводят до максимальной, препарат принимают ежедневно. Однако к лечению максимальными дозами нужно подходить осторожно. Иногда в начале лечения миелосаном временно возрастает количество лейкоцитов, что не является показанием к увеличению дозы. Впоследствии наблюдается регрессия клинико-гематологических признаков — снижается количество лейкоцитов, уменьшается в размерах селезенка, улучшается самочувствие больных. Тактика миелосанотерапии предусматривает непременное снижение дозы препарата в 2 раза при уменьшении исходного уровня лейкоцитов вдвое. При падении уровня лейкоцитов дЬ 15 X 10⁹ переходят на поддерживающую терапию (7г суточной дозы), давая миелосан 1—3 раза в неделю, в зависимости от колебания уровня лейкоцитов.
В лечении развернутой стадии хронического миелолейкоза используют миелобромол. Препарат, в отличие от миелосана, действует на пролиферирующие клетки, поэтому эффект проявляется раньше. Быстрее снижается лейкоцитоз, уменьшается интоксикация, сокращается селезенка. Однако миелобромол более токсичен, угнетающе действует на тромбоцитопоэз. Отдаленные результаты лечения также хуже, рецидив заболевания наступает быстрее. Поэтому миелобромол рекомендуют применять в преддверии бластного криза, когда развивается резистентность к миелосану. В этом случае миелобромол дает быстрый и полный эффект. Назначают в дозе 40—80 мг/м2 в сутки ежедневно или через день. После нормализации уровня лейкоцитов переходят на поддерживающую терапию. В случае бластоза в периферической крови (до 10%) и костного мозга (до 20 %) можно одновременно назначать 6-меркаптопурин в дозе 40—50 мг/м2 в сутки ежедневно или через день (Л. А. Махонова и соавт., 1984).
В отечественной гематологии накоплен положительный опыт лечения хронического миелолейкоза гексафосфамидом, гидроксимочевиной. В педиатрической практике применен алкилирующий препарат митолактол (100 мг/м2 в сутки- Л. А. Махонова и соавт., 1984).
В настоящее время редко прибегают к облучению селезенки. Однако при наличии резкой спленомегалии оправданной является лучевая терапия, иногда спленэктомия.
Лечение терминального периода взрослой формы хронического миелолейкоза и ювенильной формы носит ряд принципиальных особенностей. Проводится терапия цитостатическими средствами по программам, применяемым при соответствующем варианте острого лейкоза.
Рекомендуют схемы ВАМП, ЦВАМ, ЦОАП, включение в терапию арабинозид-цитозина (АВАМП), рубомицина «2 + 5» или «7 + 3». Но применение полихимиотерапии при хроническом миелолейкозе требует индивидуализации и осторожности при выборе дозы препаратов. Возможность развития глубокой цитопении диктуют применение минимальных начальных доз и тщательный гематологический контроль. В ряде случаев возможно достижение ремиссии.