Болезни накопления - практическая гематология детского возраста
Видео: лекции
Видео: Воспитание детей. Как научить детей просить прощение и прощать?
Глава VI
БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ
Болезни накопления представляют большую группу наследственной патологии, в основе которой лежат дефекты энзимных систем, принимающих участие в липидном, углеводном, белковом обменах. Выделение такой группы заболеваний условно, так как на современном уровне имеется точная патогенетическая классификация. Нарушение ферментных систем приводит к накоплению соответствующих специфических метаболитов в макрофагальных элементах с последующей инфильтрацией органов и тканей организма. Для болезней накопления типичными клиническими симптомами являются поражение центральной нервной системы, мышечной системы, костные нарушения, увеличение печени и селезенки. Клинические симптомы обусловлены преимущественным накоплением патологического материала в том или ином органе. Традиционно некоторые заболевания из этой группы (болезнь Гоше, болезнь Ниманна— Пика) относят к гематологической патологии, так как они сопровождаются изменениями крови и костного мозга. Такие больные лечатся в специализированных гематологических стационарах, в то же время болезнь Тея—Сакса из этой же группы, но с ведущим поражением центральной нервной системы, считается уделом психоневрологов. В некоторых случаях гематологические изменения выражаются появлением аномальных клеток, как, например, аномалия Альдера при мукополисахаридозах.
БОЛЕЗНЬ ГОШЕ
Видео: Карманный справочник ИВБДВ ВОЗ
Наиболее часто из болезней накопления в клинической практике встречается болезнь Гоше. Заболевание впервые описано P. Е. Gaucher в 1882 г. Оно относится к энзимопатиям липидного обмена, сфинголипидозам, при котором происходит накопление глюкоцереброзида. В 1965 г. R. О. Brady и соавторы установили, что основные нарушения имеются на первом этапе утилизации глюкоцереброзида, обусловленные дефицитом глюкоцереброзидазы. Активность фермента при хронической форме болезни Гоше снижена на 65%, а при острой — практически отсутствует, по сравнению со здоровыми людьми. Наиболее тяжелые изменения наблюдаются в селезенке, где содержание глюкоцереброзида в несколько сот раз больше нормальной концентрации. Патологический субстрат откладывается в лимфатических узлах, печени, костном мозге, трубчатых костях, ткани нервной системы. Преимущественная инфильтрация глюкоцереброзидом селезенки обусловлена тем, что он является составной частью стромы ээритроцитов, которые в основном разрушаются в селезенке. Патологический субстрат заболевания представлен клетками Гоше — это крупные клетки со своеобразной морфологией. Размер их варьирует от 20 до 40 мкм, овально-округлой конфигурации и с эксцентрично расположенным небольшим ядром. Кроме одноядерных, встречаются двух- и трехъядерные клетки Гоше. Ядра имеют плотную сетчатую структуру, округлой, иногда несколько сморщенной формы. Нуклеолы в ядре не определяются. Характерна структура цитоплазмы: при окраске по Романовскому цитоплазма имеет слоисто-ячеистое строение и занимает большую часть клетки, окрашивается в розовый цвет. Слоистая структура обусловлена наличием тяжей, опоясывающих всю цитоплазму. При электронномикроскопическом исследовании они представлены в виде двойных цепей, образованных молекулами глюкоцереброзида. Среди клеток Гоше можно встретить и формы без включений, цитоплазма которых окрашивается в синеватый цвет. Это связано с различными фазами развития макрофагальных элементов. Иногда обнаруживают клетки с пенистым строением цитоплазмы, напоминающие клетки Ниманна—Пика, однако цитохимические реакции свидетельствуют о принадлежности их к клеткам Гоше. Цитохимически отмечают выраженную реакцию на кислую фосфатазу, ШИК-реакцию, слабое окрашивание на а-нафтилацетат эстеразу, выявляют суданофильные гранулы. Н. С. Кисляк и Р. В. Ленская (1978) отмечают, что показательной является реакция с Суданом III на нейтральные жиры. Клетки Гоше окрашиваются в желтовато-оранжевый цвет, что отличает их от других клеток, дающих светло-желтую окраску,
Наиболее выраженные гистологические изменения определяют в селезенке. Селезенка достигает огромных размеров. На срезах пульпа имеет «мраморный» рисунок — множество желтоватых пятнышек, образованных скоплением клеток Гоше. Аналогичные инфильтраты находят в печени, которая значительно увеличивается и теряет дольчатую структуру. В костной ткани наблюдаются очаговые поражения с развитием деструкции кости, сочетающиеся со склеротическими изменениями. Главным образом процесс затрагивает большие кости — берцовую, бедренную, плечевую. Отложение патологического субстрата происходит в лимфатические узлы, что ведет к их умеренной гиперплазии. Также отмечаются отложения в кожу с изменением окраски, особенно в местах, подвергающихся действию света. Патологические изменения находят в роговице глаза. В костном мозге, в отличие от селезенки, клетки Гоше рассеяны среди нормальных гемоцитов, при большом количестве встречаются по две-три разом. Специфические отложения отмечаются и в легких, происходит инфильтрация альвеолярными макрофагами интерстициальной легочной ткани. При хронической форме болезни Гоше круг пораженных органов обычно ограничен кроветворной, лимфатической и костной системами. При острой форме отмечается значительное накопление глюкоцереброзида в нервной системе, также поражаются органы зрения, пищеварительный тракт, надпочечники, почки. В нервной системе имеются большие скопления клеток вокруг сосудов, в нейронах. Развивается дегенерация нейронов таламуса, базальных ганглиев ядер ствола, спинного мозга и мозжечка.
Болезнь Гоше носит семейный характер, нередко в одной семье могут болеть братья и сестры. Заболевание с одинаковой частотой встречается у лиц мужского и женского пола. Передается по аутосомно-рецессивному типу, не сцепленному с полом. У лиц с гетерозиготным носительством патологического гена активность глюкоцереброзида в лейкоцитах снижена. Предполагается, что проническая и острая формы болезни Гоше обусловлены двумя различными аллельными рецессивными мутациями аутосомного гена. В литературе имеются описания случаев заболевания, где речь идет о доминантном типе наследования с неполной пенетратностью, что отмечается в замкнутых этнических группах.
Тяжесть клинических признаков при болезни Гоше находится в прямой зависимости от степени энзимного дефекта. Чем больше снижена активность фермента, тем в более раннем возрасте и в более тяжелой форме проявляется заболевание. Выделяют три формы болезни Гоше: инфантильную — возникает у детей грудного возраста, ювенильную — отмечается у детей младшего и среднего возраста и так называемую взрослую — встречается у детей старшего возраста и взрослых. В зависимости от клинического течения различают: 1) острый детский вариант, возникающий при инфантильных и ранних ювенильных формах и характеризующийся быстро прогрессирующим течением с выраженными неврологическими нарушениями- 2) хронический — наблюдается у взрослых и при поздних ювенильных формах. Заболевание отличается длительным течением, ведущим синдромом которого является спленомсгалия.
Острое злокачественное течение отмечается при возникновении заболевания в грудном возрасте. Дети рождаются внешне здоровыми. Вскоре у ребенка появляются признаки отставания в психомоторном развитии. Отмечается плохая прибавка в массе и росте. Отсутствует адекватная возрасту реакция на окружающее, дети вялые, апатичные. Постепенно формируется гипотрофия. Острое течение характеризуется генерализованным поражением внутренних органов, что определяет разнообразие клинических симптомов. Быстро увеличивается в размере живот в связи с гепатоспленомегалией. Характерны различные невротические нарушения — задержка в психо-неврологическом развитии, приступы тоникоклонических судорог, опистотонус. Бульбарные расстройства характеризуются беззвучным криком ребенка, поражением глазодвигательных нервов в виде сходящегося косоглазия, нарушением глотания. Развивается мышечная гипертония — ригидность затылочных мышц, согнутые, невыпрямляющиеся конечности- спастическая ригидность может доходить до полной децеребрации. Умеренно увеличиваются лимфатические узлы. Специфическое поражение легких приводит к развитию дыхательных расстройств. Появляется кашель, цианоз, одышка, прогрессирует дыхательная недостаточность. В крови нарастают анемия и тромбоцитопения, развивается геморрагический синдром. В костном мозге отмечается значительная инфильтрация клетками Гоше. Прогноз в грудном возрасте неблагоприятный. Нарушение глотания приводит к невозможности приема пищи, тяжелой дистрофии, снижению реактивности организма. Смерть наступает от присоединения вторичных осложнений — пневмонии, дыхательных расстройств, аспирации пищевых масс. Летальный исход наблюдается на первом году жизни. Острое течение отмечается и при ювенильной форме болезни Гоше у детей дошкольного и младшего школьного возраста. Процесс также характеризуется значительной генерализацией, поражением различных внутренних органов, инфильтрацией костного мозга, но протекает менее бурно. Смерть наступает при явлениях дистрофии и тяжелых неврологических расстройствах. Длительность заболевания не превышает 2 лет от момента появления первых клинических симптомов. В крови — выраженная анемия и тромбоцитопения. Специфических клеток Гоше в крови не обнаруживают, так как они не элиминируют из костного мозга.
Клинический вариант болезни Гоше, характеризующийся хроническим течением, является более доброкачественной формой. Заболевание также может возникать в детском возрасте и долгое время протекать бессимптомно. Первые признаки появляются в юношеском возрасте или у взрослых. В связи с длительным бессимптомным начальным периодом даже анамнестически бывает трудно установить момент возникновения заболевания. Первые симптомы, как правило, обусловлены поражением селезенки — возникают нерезкая боль в левом подреберье, чувство полноты в этой области. Затем отмечается умеренное увеличение селезенки и печени. У детей описан вариант начала болезни Гоше с поражения костной системы. В клинической картине доминировали боль в костях нижних конечностей, хромота. При хроническом течении нервная система, как правило, не поражена и отставания в психо-физическом развитии не наблюдается. В основном происходит инфильтрация органов факультативного кроветворения (селезенка, печень), костной ткани и костного мозга. Ведущий клинический симптом — спленомегалия. Селезенка может достигать огромных размеров и определяться у входа в малый таз. Она плотная, бугристая, из-за наличия периспленита может быть болезненной. Несколько позже в процесс вовлекается печень, которая также может достигать больших размеров, при пальпации плотная, безболезненная. Желтуха и асцит не характерны для болезни Гоше. Выраженная гепатоспленомегалия приводит к значительному увеличению объема живота. Больные имеют характерный вид — большой выпирающий живот. Часто развиваются костные изменения, беспокоит боль в трубчатых костях — бедренной, плечевой. Из-за интенсивной боли подвижность ограничена. Возможны спонтанные переломы длинных трубчатых костей, деформация скелета, образование горба, развитие остеомиелита. При рентгенологическом исследовании определяют остеопороз и кисты костей, расширение костномозгового канала и атрофию кортикального слоя трубчатых костей. Характерные рентгенологические особенности выявляют в бедренных и большеберцовых костях. Вследствие гиперостоза симметрично с обеих сторон диафизы кости имеют булавовидную деформацию — «колба Эрленмейера». Кости черепа обычно не страдают. При болезни Гоше наблюдаются кожные изменения в виде участков желто-коричневой пигментации, с преимущественной локализацией на спине, кистях рук, но, как правило, они возникают в поздний период. Аналогичные изменения могут быть на слизистых оболочках. Желтые пятна встречаются и на складках. Увеличение лимфатических узлов — относительно редкий симптом и носит умеренный характер. Картина крови не имеет специфических признаков. Отмечаются умеренная анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нарастающие в терминальный период. С одной стороны, панцитопения обусловлена инфильтрацией костного мозга клетками Гоше, с другой — гиперспленизмом. Геморрагический синдром длительное время носит умеренный характер в виде подкожных кровоизлияний, позже присоединяются носовые, желудочно- кишечные кровотечения. Это обусловлено как прогрессированием тромбоцитопения так и развитием портальной гипертензии, сопровождающейся варикозным расширением вен пищеварительного тракта. В лейкограмме возможны умеренная нейтропения с лимфоцитозом и моноцитозом. Клетки Гоше в периферической крови не встречаются. Их обнаруживают при исследовании миелограммы.
Общее состояние больных может оставаться удовлетворительным. Отмечаются общая слабость, утомляемость, субфебрильная температура. Долгое время сохраняется трудоспособность. При хронической форме заболевание делится многие годы. Отмечено, что заболевание имеет тем более длительное течение, чем в более старшем возрасте появились его первые признаки. Многие дети доживают до взрослого возраста. Несмотря на относительно доброкачественное течение, прогноз остается неблагоприятным. У больных развивается кахексия, наблюдаются тяжелые вторичные инфекции, кровоизлияния в жизненно важные органы, что в итоге приводит к летальному исходу.
Основным критерием диагностики болезни является обнаружение клеток Гоше в миелограмме и пунктатах селезенки. В детском возрасте диагностика бывает затруднительной, так как ведущий симптомокомплеке — спленомегалия, анемия, тромбоцитопения, лейкопения — наблюдается и при других заболеваниях. В связи с этим спленомегалия неясного происхождения служит показанием для диагностической пункции селезенки. В настоящее время возможности диагностики болезни Гоше расширились. Биохимические исследования позволяют определить низкую активность фермента глюкоцереброзидазы в лейкоцитах периферической крови, культуре кожных фибробластов, тканевых гомогенатов. Постановка диагноза возможна в пренатальный период. Диагностическим признаком служит химическое определение повышенного содержания глюкоцереброзида в биопсийном материале и осадке мочи. Характерно повышение активности кислой фосфатазы. При исследовании крови уровень сывороточных липидов находится в пределах нормальных величин. Отмечается некоторое увеличение глюкоцереброзидной фракции фосфолипидов. Уровень холестерина в плазме нормальный. Общий белок и белковые фракции также не имеют особых отклонений от нормы. В плане дифференциальной диагностики необходимо исключить болезнь Ниманна—Пика и другие болезни накопления, гемолитические процессы.
Лечение болезни Гоше симптоматическое — борьба с вторичной инфекцией, трансфузии компонентов крови. При хроническом течении паллиативной мерой является спленэктомия, она значительно уменьшает цитопению и геморрагический синдром. В последнее время перспективы в лечении связывают с заместительной терапией — введением недостающего фермента, очищенных энзимных препаратов.
