Наследственный дефицит факторов xi, xii, xiii и i - практическая гематология детского возраста
РТА-недостаточность (гемофилия С, болезнь Розенталя) была впервые описана в 1953 г. R. L. Rosenthal. Патология представляет собой наследственный геморрагический диатез, кровоточивость при котором обусловлена нарушением первой фазы свертывания крови — внутреннего механизма тромбопластинообразования. В основе лежит дефицит плазменного предшественника тромбопластина — фактора XI. РТА-недостаточность в общей популяции встречается относительно редко, но варьирует у лиц разных национальностей. Среди наследственных коагулопатий частота заболевания составляет 1—2 %. До конца не решен вопрос о характере наследования. Установлено, что заболевание не сцеплено с Х-хромосомой и наследуется аутосомно, поэтому болеют лица и мужского, и женского пола. Одни авторы указывают на аутосомно-доминантный тип наследования с неполной экспрессией аномального гена, другие считают, что имеется аутосомно-рецессивное наследование. Клинические признаки при РТА-недостаточности имеют некоторые сходства с гемофилией А и В. Однако заболевание в большинстве случаев протекает значительно легче, как правило, без спонтанных носовых кровотечений, гемартрозов и т. д. Геморрагические проявления обычно возникают при травмах и хирургических вмешательствах.
В зависимости от клинического течения выделяют три формы заболевания: 1. Латентная форма — кровоточивость возникает только при обширных травмах и больших хирургических вмешательствах и то не во всех случаях. Если человек не попадает в подобные ситуации, он может прожить всю жизнь, не подозревая о болезни. 2. Легкие формы — как правило, геморрагические проявления отсутствуют или имеют такой минимальный характер, что больные не акцентируют на них внимание и не обращаются к врачу. По мнению Е. Я. Суховеевой и соавторов (1965), РТА-недостаточность имеет большую частоту, чем регистрируется, но латентные и легкие формы могут не выявляться на протяжении всей жизни больных. Тяжелые кровотечения могут возникать при травмах и хирургических вмешательствах. Причем возможны ситуации, когда одинаковое по степени травматическое воздействие у одного и того же больного в одних случаях сопровождается, а в других случаях не сопровождается геморрагическими проявлениями. Как правило, небольшие травмы и мелкие хирургические вмешательства значительных кровотечений не дают. 3. Выраженные формы болезни имеют некоторое сходство с гемофилией А. Наблюдаются умеренные спонтанные кровотечения из слизистых оболочек ротовой и носовой полости. Иногда при неадекватном легком воздействии появляются синяки и гематомы, возможны острые гемартрозы. Тяжелые кровотечения возникают при травмах и даже мелких операциях (экстракция зуба, тонзиллэктомия, аппендэктомия). У некоторых девочек в пубертатный период отмечаются обильные меноррагии, которые с возрастом уменьшаются.
Диагностика РТА-недостаточности трудна. Отсутствие геморрагического синдрома в клинической картине и анамнезе даже не позволяет заподозрить наследственную коагулопатию. Определенную ориентацию дает семейно-наследственный анамнез. Низкочувствительные пробы — определение времени свертывания цельной крови, время рекальцификации плазмы и т. д.— не характерны, так как их результаты могут быть в пределах нормальных величин и не выявлять патологию. 3. С. Баркаган (1980) подчеркивает необходимость применения при диагностике РТА- недостаточности, равно как и при других формах коагулопатий, высокочувствительных тестов, характеризующих внутренний механизм формирования протромбиназы (стандартизированное парциальное тромбопластиновое время, аутокоагуляционный тест). При РТА-недостаточности эти исследования с достаточной надежностью выявляют нарушения. Показатели тромбинового и протромбинового времени остаются в норме. Дифференциальную диагностику проводят с гемофилией и недостаточностью фактора XII. Критерием являются особенности клинической картины и лабораторных коррекционных проб. Наиболее доказательным является тест смешивания с плазмой больного с заведомо известным дефицитом фактора XI.
Лечение включает патогенетические заместительные средства. Фактор XI сохраняет стабильность при хранении и содержится в достаточном количестве в сухой, свежезамороженной и нативной плазме. В крови он циркулирует длительное время, период полураспада — 60—80 ч. Дозу струйно вводимой плазмы определяют, ориентируясь на степень тяжести заболевания, в среднем она составляет 5—10 мл/кг массы тела в сутки. Трансфузии достаточно проводить один раз в 3—4 дня. Хорошим гемостатическим эффектом обладает аминокапроновая кислота в дозе 0,2 г/кг массы в сутки.
Дефект Хагемана. Заболевание впервые описано в 1955 г. О. D. Ratnoff и J. Е. Copoly. Дефект Хагемана встречается очень редко, в нашей стране пока такие больные не выявлены. Данная форма заболевания была известна под названием потенциального диатеза, так как ни у первого выявленного больного, ни в последующих описаниях какие-либо геморрагические проявления отсутствовали. Однако постоянным признаком является значительное нарушение свертываемости крови. Такая диссоциация и отсутствие геморрагических проявлений при выраженном нарушении свертывания крови до настоящего времени не имеют четкого обоснования. В основе заболевания лежит наследственный дефицит синтеза фактора XII, который является не только пусковым звеном внутреннего механизма свертывания крови, но и активирует калликреин-кининовую и фибринолитическую систему. Предполагают, что за синтез фактора ответственны два аутосомных гена и при дефекте Хагемана имеется полигенная поломка хромосом (О. D. Ratnoff, 1966- L. Kasper, 1968- В. Bennet, 1972). Это объясняет случаи, когда заболевание наследуется как по аутосомно-доминантному (В. Bennet и соавт., 1972), так и по аутосомно-рецессивному типу (О. D. Ratnoff, A. Steinberg, 1962).
Дефект Хагемана, как правило, не имеет клинических симптомов, и аномалия обнаруживается при случайном исследовании свертывания крови. Повышенная кровоточивость не отмечается даже при больших и значительных хирургических вмешательствах. Используя даже низкочувствительные пробы (время свертывания цельной крови, время рекальцификации плазмы), обнаруживают значительную гипокоагуляцию. Дефект Хагемана можно заподозрить на основании двух признаков — выраженного нарушения свертывания крови и отсутствия геморрагий. Клиническая картина (вернее, отсутствие таковой) и нарушение коагуляционных тестов сходны при дефиците фактора Хагемана и РТА-недостаточности. При последней коагуляционные пробы нарушены в меньшей степени, но это не может являться базисным дифференциально-диагностическим тестом. Распознавание возможно с помощью коррекционных проб при добавлении плазмы цыплят. Наиболее достоверным является тест смешивания плазмы обследуемого с плазмой больного, имеющего заведомо известный дефицит фактора XII. В течение болезни Хагемана имеется интересная особенность: несмотря на гипокоагуляцию у больных может наблюдаться тромбообразование, приводящее к тяжелым тромбоэмболическим осложнениям. По мнению Н. L. Nossel (1976), тромбообразование обусловлено компенсаторным угнетением фибринолиза. По этой причине назначение аминокапроновой кислоты и подобных препаратов не показано, так как вызывает повышенную тромбогенную опасность. При необходимости коррекцию можно провести внутривенным введением донорской плазмы в небольших количествах — 5 мл/кг массы тела.
Болезнь Лаки—Лоранда. Наследственный дефицит фибринстабилизирующего фактора — редкое заболевание, хотя по сложившемуся мнению оно встречается гораздо чаще, чем диагностируется. Дефицит фактора XIII впервые был обнаружен в 1960 г. Duskert у двух братьев с тяжелыми геморрагическими проявлениями.
В мировой литературе к настоящему времени описано более 100 случаев наследственного дефицита фибринстабилизирующего фактора. В отечественной литературе имеется сообщение о 2 больных сестрах (Л. 3. Баркаган, Б. Ф. Архипова, 1980). Дефицит фактора XIII наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наиболее тяжелые клинические проявления отмечаются у гомозиготных носителей аномального гена, у которых уровень фактора XIII ниже 5 %. При активности фактора более 5 % отмечаются легкие геморрагические проявления. У лиц с уровнем фактора XIII более 10 % геморрагические проявления, как правило, отсутствуют. Так как при дефиците фибринстабилизирующего фактора все коагуляционные пробы соответствуют норме, то практически латентные формы заболевания не диагностируют.
Геморрагические проявления возникают с момента рождения. Типичным симптомом являются обильные и длительные кровотечения из пупочной ранки. Впоследствии пупочная ранка заживает медленно. Дальнейшая клиническая картина характеризуется возникновением гематом, длительными кровотечениями после травм. Возможны внутренние кровотечения. Наиболее опасными являются кровоизлияния в мозг, приводящие к летальному исходу или тяжелой инвалидизации больных. Характерны медленное заживление ран и возможные повторные кровотечения. Кроме гематом и кровоточивости, отмечается появление на коже петехий, экхимозов.
Опорными признаками, позволяющими заподозрить дефицит фибринстабилизирующего фактора, служит наличие смешанного микроциркуляторно-гематомного типа кровоточивости при нормальных коагуляционых тестах (тромбиновое, протромбиновое, парциальное тромбопластиновое время, время свертывания крови и т. д.) и показателях сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Это обусловливает необходимость проведения специальных проб для исследования фактора XIII. Тесты основаны на определении времени растворения фибриновых сгустков в одном из растворов: монохлоруксусной, уксусной кислот, мочевине. Уменьшение времени лизиса сгустков свидетельствует о дефиците фибринстабилизирующего фактора. Дифференциальную диагностику наследственного дефицита фактора XIII проводят с приобретенными формами, развитие которых обусловлено комбинированными механизмами нарушения системы гемостаза, поэтому коагуляционные пробы при них могут быть нарушены.
Фактор XIII длительно сохраняет активность в гемопрепаратах. Введение сухой или нативной плазмы дает хороший терапевтический эффект. Суточная доза составляет 10 мл/кг массы. Период полураспада равен 4—5 дней. Поэтому при необходимости введение плазмы можно повторять каждые 4—5 дней. В большом количестве фактор XIII содержится в криопреципитате. Однако 3. С. Баркаган (1980) отмечает, что лечение криопреципитатом следует проводить только по специальным показаниям и только детям в возрасте до 1 года. Из лечебных средств также используют аминокапроновую кислоту.
Гипофибриногенемия
Гипофибриногенемия относится к группе сравнительно редко наблюдаемых наследственных коагулопатий. Впервые наследственная форма недостаточности фибриногена описана в 1920 г. F. Rabe и Е. Salomon у ребенка 9 лет. Заболевание носит семейные и наследственные черты, возникает у лиц обоего пола. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Более тяжелые проявления отмечаются у гомозиготных носителей патологического гена, у гетерозиготных — заболевание протекает легко или даже бессимптомно. Наследственная афибриногенемия характеризуется полным отсутствием свертывания крови. Выраженная кровоточивость возникает при уровне фибриногена ниже 0,15 г/л и, как правило, отсутствует при уровне выше 0,5 г/л. У гетерозиготных носителей аномального гена содержание фибриногена обычно находится в пределах 0,5—1,5 г/л.
Клинически заболевание может проявляться с самого раннего возраста, иногда сразу после рождения. Первым признаком может быть кровотечение из культи пупка, которое иногда оказывается смертельным. Заболевание может проявляться после года, когда ребенок начинает ходить. На коже появляются экхимозы, петехии, реже — небольшие подкожные гематомы, кровотечения из слизистой оболочки полости носа, очень редко гемартрозы. Геморрагии обычно связаны с минимальными травмами и не имеют тенденции к спонтанному возникновению. Длительная кровоточивость отмечается при ранах, хирургических вмешательствах, раны заживают долго. У девочек в период достижения половой зрелости возникают менои метроррагии. Опасные кровотечения могут возникнуть при смене и экстракции зубов. Кровотечения из внутренних органов очень редки. Описан случай смерти после кровоизлияния в мозг. У ряда больных наследственной гипофибриногенемией клинические признаки заболевания могут быть минимальными и возникают редко.
Состояние а-, гипофибриногенемии можно заподозрить на основании геморрагического синдрома, проявляющегося больше по микроциркуляторному типу, чем гематомному, а также в связи с нарушением свертывания крови. Анализ коагулограммы, проводимый с оценкой конечного этапа свертывания, позволяет установить правильный диагноз. При а-, гипофибриногенемии показатели свертывания не улучшаются даже при добавлении тромбина (тромбиновое время). Нарушение конечного этапа свертывания обусловливает изменение лабораторных тестов, характеризующих внутренний и внешний механизм свертывания крови (протромбиновое время, кефалин-каолиновые пробы и т. д.). Диагностику завершают определением содержания фибриногена в плазме. Для исключения избытка антикоагулянтов проводят дополнительные лабораторные тесты.
Легкие формы гипофибриногенемии, как правило, терапии не требуют. Кровоточивость при экстракции зубов, мелких травм может быть купирована введением аминокапроновой кислоты в дозе 0,2 г/кг массы в сутки. Заместительная терапия проводится при обширных травмах, больших хирургических вмешательствах. Фибриноген вводят из расчета 0,06 г/кг массы в сутки, что обеспечивает повышение концентрации с 0 до 1,5 г/л. Один литр плазмы содержит 3—3,5 г фибриногена. Для поддержания терапевтической концентрации трансфузии проводят через 2 дня в половинной дозе.
