Болезнь виллебранда - практическая гематология детского возраста

Болезнь Виллебранда представляет собой тяжелую форму геморрагического диатеза, характеризующегося обильными кровотечениями. В 1926 г. финский врач Е. A. Willebrand описал заболевание у жителей Аландских островов под названием «псевдогемофилия». По клинической картине геморрагический диатез напоминает гемофилию, но с некоторыми отличительными признаками. В частности, наблюдалось значительное удлинение времени кровотечения при нормальном времени свертывания крови. Заболевание передавалось из поколения в поколение и болели лица обоего пола (аутосомно-доминантный тип наследования). При дальнейшем изучении в 1933 г. Е. A. Willebrand и Н. Iiirgens пришли к выводу, что при данной патологии нарушена функциональная способность тромбоцитов — конституциональная тромбопатия. В настоящее время доказано, что кровоточивость при болезни Виллебранда обусловлена комбинированным (сочетанным) дефектом в системе гемостаза. Первичным является нарушение синтеза плазменного компонента свертывающей системы. Уже упоминалось, что фактор VIII состоит из нескольких субъединиц— коагулянтной части (VIIIk), фактора Виллебранда (VIII-ФВ) и связанного с ним белка (VI11-АГ), антигенной части комплекса VIII-ФВ. При болезни Виллебранда антиген VIII-ФВ отсутствует или резко снижена его активность. Поскольку фактор Виллебранда (VIII-ФВ) регулирует синтез коагулянтной части (VIIIk), то нарушение свертывания крови при этом заболевании связано со снижением активности VIIIk, хотя четкой зависимости между тяжестью геморрагических проявлений и активностью компонентов нет. Кроме регулирования синтеза коагулянтной части фактора VIII, фактор Виллебранда контролирует адгезивную функцию тромбоцитов. В норме эндотелий сосудистой стенки синтезирует и содержит большое количество VIII-ФВ, необходимого для адгезии тромбоцитов. Поэтому вторичным механизмом, обусловливающим кровоточивость при болезни Виллебранда, является нарушение сосудистотромбоцитарного звена гемостаза. Кроме этого, отмечается снижение ристоцетин-агрегации тромбоцитов, тогда как агрегация тромбоцитов, индуцированных АДФ, коллагеном, тромбином, каолином и адреналином, обычно остается нормальной.
Причины функциональной неполноценности тромбоцитов не ясны. Установлено, что при болезни Виллебранда у детей имеются метаболические нарушения в тромбоцитах, степень которых коррелирует с тяжестью геморрагического синдрома (Л. Н. Якунина и соавт., 1982).
Болезнь Виллебранда занимает второе место по частоте среди коагулопатий, уступая лишь гемофилии. Наследуется по аутосомно-доминантному типу, с различной пенетрантностью и экспрессивностью. Встречаются как гомозиготные, так и гетерозиготные формы. Отмечено, что несколько чаще болеют женщины. Есть описания аутосомно-рецессивного варианта болезни Виллебранда.

Т а б л и ц а 36. Дифференциально-диагностические признаки типичной формы бо)гезни Виллебранда и схожих геморрагических диатезов

Болезнь Виллебранда может быть также приобретенной, если она возникает в старшем возрасте и если отсутствует семейно-наследственный характер заболевания. В основе патологии лежат иммунологические механизмы. В крови появляются антитела, которые в основном ингибируют только ту часть комплекса фактора VIII, которая отвечает за функциональные свойства тромбоцитов (адгезию и ристоцетин-агрегацию).
Клиническая картина типичной формы болезни Виллебранда характеризуется геморрагическим синдромом, возникающим у детей раннего возраста. Наблюдаются обильные кровотечения разной локализации. Длительные кровотечения возникают при незначительных ранах и травмах, после небольших по объему оперативных вмешательств — экстрация зубов, тонзиллэктомия, аппендэктомия. У детей более старшего возраста образуются гематомы. У девушек в период полового созревания превалируют маточные кровотечения. Гемартрозы возникают реже, чем при гемофилии, и, как правило, при очень тяжелом течении заболевания. Обычно с возрастом геморрагические явления уменьшаются. Одним из наиболее характерных симптомов заболевания является увеличение длительности кровотечения. R. G. McFarlane (1941) отметил, что при проведении уколочной пробы кровотечение продолжается столько времени, сколько позволяет терпение пациента и исследователя. Вместе с тем, длительность кровотечения у больных периодически может быть близка к нормальной.
Таблица 37. Диагностическая характеристика различных вариантов болезни Виллебранда (3. С. Баркаган, 1980)

Пробы на резистентность сосудистой стенки (проба щипка, жгута и т. д.) в период кровоточивости положительны, тогда как в «светлый период» могут быть отрицательны. Диагноз болезни Виллебранда подтверждается на основании признаков кровоточивости смешанного микроциркуляторно-гематомного типа, данных семейно-наследственного анамнеза, изменений лабораторных показателей — удлинения времени кровотечения, снижения адгезии тромбоцитов и ристоцетин-агрегации. Дифференциальную диагностику проводят с другими сходными формами кровоточивости — гемофилией, тромбоастенией Гланцманна, тромбоцитопенией (табл. 36).
Для определения длительности кровотечения наиболее простым является метод Дьюка, однако он недостаточно чувствителен и нередко дает ошибочные результаты. Поэтому рекомендуют использовать более чувствительные методы — Айви, Борхгревинка, Ваалера.
В зависимости от тяжести клинических проявлений различают следующие формы болезни: 1) тяжелую, характеризующуюся значительней кровоточивостью, гемартрозами. Отмечается у гомозиготных носителей аномального гена, уровень фактора VIII в крови составляет 2—5 % и ниже- 2) средней тяжести и 3) легкую — признаки кровоточивости выражены умеренно, отсутствуют гемартрозы. Больные обычно являются гетерозиготными носителями аномалии.
Установлено, что болезнь Виллебранда протекает по-разному в зависимости от степени нарушения коагуляционного, тромбоцитарного и сосудистого звеньев гемостаза (Н. Takahaski, 1984). Выделяют несколько клинических вариантов заболевания (табл. 37).
В период кровоточивости в периферической крови отмечаются анемия с повышенным ретикулоцитозом, умеренный лейкоцитоз с нейтрофилезом.
Принципы лечения болезни Виллебранда такие же, как и гемофилии А. Патогенетическая заместительная терапия осуществляется введением препаратов, содержащих антигемофильный глобулин (комплекс фактора VIII),— криопреципитат, антигемофильная плазма. Причем в действии гемопрепаратов выявлены определенные особенности. Так, медикаментозный эффект тем выше, чем больше количество введенного фактора, а активность удерживается дольше, чем при гемофилии. Это обусловлено тем, что фактор VIII-ФВ оказывает стимулирующее действие на синтез VIIIk, тем самым возрастает общая активность фактора VIII.
Причем повышение активности имеет характер двугорбой кривой. Первый пик обусловлен непосредственным введением препаратов, содержащих антигемофильный глобулин, второй пик связан со стимулирующим действием фактора Виллебранда на синтез VIIIk. Поэтому при болезни Виллебранда заместительная терапия проводится в меньшем объеме, чем при гемофилии. Надежный гемостатический эффект дает введение криопреципитата или антигемофильной плазмы из расчета 15 ЕД/мл на 1 кг массы тела один раз в день или даже один раз в два дня.
При подготовке к операции за 4—5 дней до вмешательства следует проводить ежедневно трансфузии. При значительных травмах и обширных хирургических вмешательствах прибегают к двукратному введению препарата в сутки. Введение тромбоцитарной массы при болезни Виллебранда не рекомендуется, так как она не устраняет первичный коагуляционный дефект и не оказывает гемостатического действия. Хороший эффект наблюдается при введении аминокапроновой кислоты (до 0,2 г/кг массы в сутки), синтетических противозачаточных средств (инфекундин), которые показаны при меноррагиях. Противопоказано применение аминокапроновой кислоты и противозачаточных средств совместно с криопреципитатом в связи с угрозой развития ДВС-синдрома (3. С. Баркаган, 1980). Положительными гемостатическими свойствами обладают продукты окисления адреналина — адреноксил, адроксон. Последний может применяться для орошения кровоточащей поверхности. При появлении антител против фактора Виллебранда эффективен преднизолон.