Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура - практическая гематология детского возраста
Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ИТП) — первичный геморрагический диатез, при котором определяют снижение числа тромбоцитов в периферической крови при повышенном или нормальном содержании мегакариоцитов в костном мозге. Это одна из наиболее распространенных форм геморрагического диатеза. К ИТП относят те тромбоцитопении, этиология которых неизвестна и которые не являются симптомами других заболеваний. По данным Mueller— Eckardt (1976), среди больных тромбоцитопенической пурпурой 47 % приходится на ИТП. Этиология и патогенез идиопатической тромбоцитопенической пурпуры окончательно не выяснены.
Заболевание может развиваться в любом возрасте, даже у грудных младенцев, хотя чаще возникает у детей 3—6 лет. По данным многих авторов, у детей до 14 лет заболевание встречается одинаково часто как у девочек, так и у мальчиков. Однако в старшем школьном возрасте заболеваемость у девочек в 2—3 раза выше, чем у мальчиков. Многочисленные наблюдения свидетельствуют о роли инфекционного фактора, предшествующего развитию ИТП. Причем наиболее часто у детей заболевание начинается после вирусной инфекции, реже — после бактериальной. По данным J. М. Lusher и R. Syer (1977), у половины детей, больных ИТП, в анамнезе была острая респираторная вирусная инфекция, перенесенная за 4—6 нед. до заболевания. Многочисленные наблюдения свидетельствуют о значении медикаментозных препаратов в развитии тромбоцитопенической пурпуры, хотя считают, что у детей роль этого фактора менее значима, чем у взрослых (А. В. Мазурин, 1971- McClure, 1975, и др.). Однако нельзя не согласиться с замечанием Н. П. Шабалова (1982) о том, что в ряде случаев трудно установить, что предшествовало тромбоцитопенической пурпуре — вирусная инфекция или медикаментозные препараты, которыми ее лечили. Имеются сообщения о развитии ИТП через 2— 4 нед. после профилактических прививок (АКДС, противокоревой, введение Y-глобулина и др.), хотя общее количество таких случаев невелико. Перечисленные выше причины, предшествующие развитию ИТП, нельзя рассматривать как этиологические факторы. На современном уровне знаний их относят к патогенетическим факторам иммунопатологического процесса, играющего решающую роль в развитии заболевания. Причем необходимо отметить, что подавляющее большинство детей сталкиваются и с инфекциями, и прививками, и медикаментозными препаратами, но далеко не у всех развивается ИТП.
М. Stefanini и Dameshek (1962) выдвинули концепцию о конституциональной предрасположенности больных к тромбоцитопении. В. М. Юрлов (1977) показал, что у больных тромбоцитопенической пурпурой частым спутником является наследственная или приобретенная функциональная неполноценность тромбоцитов. При воздействии каких-либо неблагоприятных факторов имеющаяся латентная тромбоцитопатия создает тот фон, на котором к чисто качественным нарушениям функциональной активности тромбоцитов присоединяются количественные, то есть развивается тромбоцитопения. С этих позиций интересна концепция Н. П. Шабалова (1982), разработанная на основании изучения родословных и некоторых показателей функции тромбоцитов у прямых родственников в семьях детей, больных ИТП. Автор пришел к заключению, что при ИТП имеется наследственная предрасположенность, которая заключается в качественной неполноценности тромбоцитов (как правило, тромбоцитопатия типа атромбии I, II). Передается по аутосомно-доминантному типу. Конституциональная особенность под влиянием различных факторов реализуется в иммунопатологический процесс, приводящий к развитию ИТП. Дети, у которых конституциональный дефект тромбоцитов отсутствует, под влиянием этих же факторов не заболевают ИТП.
В отношении генеза тромбоцитопении при ИТП долгое время существовало несколько точек зрения. Многие авторы считали, что тромбоцитопения в периферической крови обусловлена снижением костномозговой продукции (Е. Н. Мосягина и соавт., 1976- W. Dameshek, 1946). Причем данная гипотеза была высказана еще в 1915 г. Е. Frank на основании цитоморфологических исследований костного мозга больных тромбоцитопенической пурпурой. Однако при дальнейшем изучении большинство авторов пришли к заключению о том, что при ИТП количество мегакариоцитов в костном мозге и продукция кровяных пластинок в большинстве случаев не понижены, а, наоборот, повышены (Н. П. Шабалов, 1982- Karpatkin, 1975). Причем продукция тромбоцитов увеличивается по сравнению с нормой в 2,5—5 раз. Одновременно возрастает число мегатромбоцитов (больших тромбоцитов) в периферической крови, что также подтверждает повышенную продукцию тромбоцитов в единицу времени. Причем мегакариоциты больных ИТП в культурах ткани не отличаются по своим функциональным свойствам от таковых здоровых доноров.
Поэтому в настоящее время общепринятой считается точка зрения, что тромбоцитопения при ИТП вызвана повышенной деструкцией кровяных пластинок в периферическом русле (А. В. Мазурин, Л. В. Островская, 1976- N. R. Shulman и соавт., 1965). Глубина же тромбоцитопенин обусловлена двумя взаимосвязанными факторами: с одной стороны, числом гибнущих в единицу времени кровяных пластинок, с другой стороны, компенсаторными возможностями костного мозга (В. Г. Савченко, 1979). До тех пор пока имеется динамическое равновесие, тромбоцитопения не развивается. В том случае, когда деструкция кровяных пластинок превышает потенциальные возможности костного мозга компенсировать нехватку тромбоцитов в периферической крови, возникает тромбоцитопения (Е. В. Adams и соавт., 1978).
Однако причины усиленного разрушения тромбоцитов окончательно не ясны. Несомненным является то, что в генезе ИТП и деструкции кровяных пластинок большую роль играют иммунологические расстройства. В литературе накоплен обширный материал, посвященный иммунологическим аспектам патогенеза идиопатической тромбоцитопенической пурпуры. Так, в плазме крови больных обнаружен антитромбоцитарный фактор, действующий повреждающе на мембрану тромбоцита (S. Karpatkin и соавт., 1975). Причем этот фактор имеет характеристики иммуноглобулина класса G. Установлено, что у больных ИТП возрастает количество IgG, фиксированного на мембране тромбоцитов, по сравнению со здоровыми людьми (Dixon и соавт., 1975). По данным В. Г. Савченко (1979) и И. Л. Идельсона (1979), у больных на поверхности тромбоцитов содержится 20—250* 10-15 г/тромбоцит иммуноглобулина класса G, тогда как у здоровых людей эти показатели значительно меньше— 14-10-15 г/тромбоцит. Однако трудности методического характера до сих пор оставляют открытым вопрос о характере иммунной патологии при ИТП, которая может быть как аутоиммунной, так и гетероиммунной. Это сопряжено с тем, что выявление антитромбоцитарных антител, свидетельствующих об аутоагрессии, является трудоемким процессом, причем не всегда дающим положительный результат. В связи с этим некоторые авторы даже выделяют неиммунные формы болезни Верльгофа, хотя в настоящее время иммунный генез ИТП общепризнан. Можно предположить, что в патогенезе ИТП участвуют как аутоиммунные, так и гетероиммунные реакции, определяющие течение заболевания.
Селезенка также играет немаловажную роль в развитии ИТП. Именно здесь происходит повышенная деструкция тромбоцитов, обусловленная иммунологическим процессом (R. McMillan и соавт., 1974). Доказано, что макрофаги больных ИТП, полученные из селезенки, очень активно поглощают меченые тромбоциты. Одновременно селезенка является основным местом продукции антитромбоцитарных антител при аутоиммунной ИТП.
Таким образом, иммунный механизм лежит в основе патогенеза большинства случаев ИТП. Л. И. Идельсон (1979) и В. Г. Савченко (1979) выделяют при этом две нозологические формы — аутоиммунную и гетероиммунную ИТП. При аутоиммунной форме антитромбоцитарные аутоантитела продуцируются в органах иммунокомпетентной системы с последующей повышенной деструкцией кровяных пластинок, превышающей компенсаторные возможности мегакариоцитарного ростка. При аутоиммунном процессе антитела вырабатываются против собственного неизмененного антигена тромбоцитов. Это определяет клинические особенности ИТР, принимающей хроническое течение. При этом терапевтический эффект может быть получен только при использовании иммунодепрессивных средств, подавляющих аутоагрессию, или при удалении иммунокомпетентного органа (селезенки). Гетероиммунная форма ИТП возникает при нарушении антигенной структуры тромбоцита, то есть при образовании нового комплексного антигена, который формируется под влиянием вирусов, медикаментов (гаптен) или других чужеродных антигенов (тромбоцит + вирус, тромбоцит + медикамент и т. д.).
Рис. 22. Механизм действия аллергических антител (J. Dausset, 1969)
Антитела вырабатываются против этого комплекса, что также приводит к периферической деструкции тромбоцитов. Такой механизм определяет клинические особенности гетероиммунной ИТП, как правило, имеющей острое течение. При устранении антигена из внешней среды и естественной элиминации его из организма наступает полное и стойкое выздоровление в связи с прекращением иммунного конфликта. Классическим примером гетероиммунной патологии является тромбоцитопения, развивающаяся при приеме лекарственных препаратов, обладающих свойствами гаптена. К таким препаратам относятся хинидин, хинин, салицилаты, сульфаниламиды, антибиотики из группы аминогликозидов, дигитоксин и др.
Согласно гипотезе J. F. Ackroyd, гаптен, которым является медикамент, связывается с белком тромбоцитов, образуя антигенный комплекс тромбоцит — гаптен (рис. 22). В ответ на это организм вырабатывает антитела, приводящие к лизису тромбоцитов. Прекращение приема лекарственного препарата ведет к прекращению антителообразования и восстановлению нормального уровня тромбоцитов в периферическом русле. Связь гаптена с белками тромбоцита непрочная.
Сходную гипотезу выдвинул P. Miescher. В соответствии с концепцией автора, гаптен связывается не с тромбоцитами, а с белками плазмы, в результате чего формируется антиген (белок + гаптен), на который вырабатываются антитела. Комплекс, образованный в процессе реакции антиген (белок + гаптен) + антитело, адсорбируется на поверхности тромбоцитов, что приводит к их деструкции.
По версии S. Moeshlin (1975), гаптен образует антигенный комплекс с белками плазмы. Вырабатываемые антитела фиксируются на поверхности тромбоцитов. При реакции антигенного комплекса с антителами, находящимися на поверхности кровяных пластинок, наступает агглютинация и лизис последних.
Сходные механизмы имеет и гетероиммунная форма ИТП (острая форма болезни Верльгофа), формирующаяся при участии вирусов или бактерий (Л. И. Идельсон, 1979- В. Г. Савченко, 1979).
Иммунные механизмы играют определенную роль не только в патогенезе ИТП, но и при многих вторичных симптоматических пурпурах, а также первичных формах (изоиммунные, трансиммунные пурпуры).
Рис. 23. Патогенез иммунной тромбоцитопенической пурпуры (А. С. ШитикоDa, 1982)
Тромбоциты чувствительны к воздействию иммунных факторов. На них оказывают влияние как специфические антитромбоцитарные антитела, направленные против собственных органоспецифических антигенов кровяных пластинок, так и неспецифические, то есть не действующие непосредственно против антигенов тромбоцитов (А. С. Шитикова, 1982).
Неспецифическими факторами являются циркулирующие иммунные комплексы, которые Fc (частью молекулы IgG) фиксируются к соответствующему рецептору тромбоцитарной мембраны (3. Д. Федорова и соавт., 1981). Схема развития иммунной тромбоцитопении представлена на рис. 23. Основными звеньями этой цепи являются следующие.
- Мембрана тромбоцитов соединяется с иммуноглобулинами класса G, выступающими в роли самостоятельных специфических антитромбоцитарных антител или входящими в состав неспецифических циркулирующих иммунных комплексов.
- При активации системы комплемента наступает внутрисосудистый лизис кровяных пластинок.
- Усиливается секвестрация тромбоцитов в селезенке, а при сильных иммунных повреждениях — также в печени. Компенсаторно активируется тромбоцитопоэз, приводящий к появлению в периферической крови большого числа мегатромбоцитов.
- В процессе гибели тромбоцитов, связанных с IgG, активируется популяция В-лимфоцитов, что вызывает повышенную выработку антитромбоцитарных антител. Тромбоциты и связанные с их поверхностью иммунные комплексы фагоцитируются макрофагами и нейтрофильными гранулоцитами. При этом из лейкоцитов выделяется активная субстанция, способствующая агрегации пластинок.
- Происходит активация агрегационного и секреторного процессов кровяных пластинок, обусловливающая повышенное их потребление, тромбоцитопению и снижение функциональной активности сохранившихся тромбоцитов.
В иммунологическом процессе при ИТП, наряду с гуморальными факторами, определенное место занимают и реакции клеточного иммунитета. Результаты исследований И. П. Сарницкого и Л. М. Тищенко (1979) свидетельствуют о том, что у больных наблюдается дисбаланс в субпопуляции лимфоидных клеток, характеризующийся резким снижением содержания Т-лимфоцитов и повышением количества В- и О-клеток в периферической крови. По мнению Н. П. Шабалова (1982), в патогенезе иммунологических расстройств большое значение имеют нарушение функции макрофагов и одновременный дисбаланс в субпопуляции лимфоидных клеток.
В патогенезе кровоточивости при ИТП, кроме основного звена — тромбоцитопении, немаловажное место занимает поражение сосудистой стенки и свертывающей системы крови. Известно, что тромбоциты выполняют ангиотрофическую функцию, участвуют в свертывании крови и обладают ингибирующим влиянием на фибринолиз. Тромбоциты являются естественными кормильцами эндотелия сосудов, поэтому при дефиците их повышается сосудистая проницаемость, ломкость сосудов, что приводит к развитию петехиально-пятнистых кровоизлияний. Положительны сосудистые пробы (жгута, щипка, баночная и др.). По мнению А. В. Мазурина (1971), при ИТП наибольшее значение имеют функциональные нарушения сосудов (повышенная проницаемость, снижение резистентности и ретрактильности), по сравнению с морфологическими изменениями, выражающимися в набухании эндотелия сосудов. Такие сосудистые изменения отличают ИТП от геморрагического васкулита, при котором имеются органические поражения. В патогенезе кровоточивости определенная роль принадлежит снижению уровня серотонина в плазме у больных ИТП, который обладает сосудосуживающим эффектом и стимулирует агрегацию тромбоцитов (Н. П. Шабалов и соавт., 1975). Совокупность этих факторов (тромбоцитопения, функциональные нарушения сосудистой стенки, снижение уровня серотонина) определяют один из типичных симптомов тромбоцитопенической пурпуры — удлинение времени кровотечения.
В развитии геморрагического синдрома при ИТП имеет значение также нарушение процессов свертывания крови и фибринолиза. Доказано, что у больных наблюдается гипокоагуляция в I фазе свертывания, тогда как вторая и третья фазы остаются нормальными. На дефект в I фазе свертывания при ИТП в период криза указывает значительное снижение потребления протромбина (Н. П. Шабалов, 1982). В период криза значительно нарушается и ретракция кровяного сгустка. J. Salmon (1903) опубликовал данные, свидетельствующие о значении фибринолиза в развитии геморрагического синдрома при ИТП. У части больных возрастает фибринолитическая активность крови, что является одним из патогенетических звеньев, определяющих повышенную кровоточивость при ИТП.
Как уже отмечалось, по течению выделяют острую и хроническую форму ИТП. Традиционным является выделение периодов заболевания: обострения, клинической и клинико-гематологической ремиссии. У больных с хроническим течением ИТП обязательно отмечают количество рецидивов (с редкими рецидивами, с частыми рецидивами и непрерывно рецидивирующее течение). Общепринятым критерием хронического течения заболевания является временной параметр, когда тромбоцитопеническая пурпура продолжается более 6 мес.
