Наследственные коагулопатии - практическая гематология детского возраста
Нарушения коагуляционного звена гемостаза в детском возрасте чаще бывают наследственного генеза. Относительно реже, чем у взрослых, регистрируются приобретенные коагулопатии — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, дефицит К-витаминозависимых факторов, обусловленных патологией печени, и т. д. В основе наследственных коагулопатий лежит генетически детерминированный дефицит одного из факторов свертывания крови. Как правило, наблюдается изолированный дефицит одного из факторов, реже смешанные формы дефицита разных факторов свертывания крови (IX+VII, VIII+V, VII+II, VIII + IX).
Приобретенные коагулопатии имеют более сложный многофакторный патогенез с нарушениями в различных звеньях гемостаза. Основные группы наследственных коагулопатий представлены в табл. 29.
При диагностике наследственных коагулопатий большое значение имеет правильно и тщательно собранный анамнез, который позволяет выявить наследственный фактор заболевания — возникновение геморрагических проявлений в раннем возрасте, особенно при расширении двигательной сферы (1—2 года), наличие геморрагического диатера у родственников. Клинические данные позволяют определить тип кровоточивости и дифференцировать коагулопатии от нарушений тромбоцитарного и сосудистого звена гемостаза. Снижение показателей коагулограммы, отражающих состояние всех звеньев свертывающей системы крови (стандартизированное парциальное, тромбопластиновое, кефалиновое, коалино* вое время), подтверждает наличие коагулопатии. Семейный анамнез и выяснение типа наследования помогает в определении той или иной коагулопатии. Дальнейшая дифференциальная диагностика групп наследственных коагулопатий проводится на основании лабораторных исследований методом исключения. Изменение выше указанных ориентировочных тестов свидетельствует о нарушении свертываемости крови, которая может быть обусловлена заболеванием любой группы. Диагностику начинают с определения конечного этапа свертывания (IV группа наследственных коагулопатий), так как нарушение этого звена влечет за собой изменение всех коагуляционных тестов (табл. 30). В этих целях используют определение тромбинового времени и определение фибриногена в плазме. Удлинение тромбинового времени и снижение содержания -фибриногена в плазме свидетельствуют о наследственном дефекте — а-, гипо- или дисфибриногенемии. При этом, естественно, будут нарушены тесты, отражающие свертывание крови как по внутреннему механизму (силиконовое время свертывания, коалиновое, кефалиновое, стандартизированное парциальное тромбопластиновое время, параметры аутокоагулограммы, тромбопластиновый индикаторный тест), так и по внешнему (протромбиновое время по Квику).
Таблица 29. Наследственные коагулопатии (3. С. Баркаган, 1070)
Продолжение табл. 29
Таблица 30. Критерии лабораторной диагностики групп наследственных коагулопатий
Показатели коагулограммы | Группы наследственных коагулопатий | ||||
I группа — изолированное нарушение внутреннего механизма свертывания (XII, XI, IX, VIII факторы) | II группа — изолированное нарушение внешнего механизма свертывания (VII фактор) | III группа — нарушение внешнего и внутреннего механизма свертывания (V, X, II факторы) | IV группа — нарушение конечного этапа свертывания (I фактор XIII фактор) | ||
Силиконовое время свертывания цельной крови | Удлинено | Нормальное | Удлинено | Удли | Нор |
Содержание фибриногена плазмы | Нормальное | Нормальное | Нормальное | Сни | Норма |
Протромбиновое время по Квику (тромбопластин с активностью в 11—15 с) | Нормальное | Удлинено | Удлинено | Удли | Нор |
Парциальное тромбопластиновое время (норма 60—70 с) | Удлинено | Нормальное | Удлинено | Удли | Нор |
Стандартизированное парциальное тромбопластиновое время (норма 45-55 с) | Удлинено | Нормальное | Удлинено | Удли | Нор |
Стандартизированный индикаторный тромбопластиновый тест | Удлинено | Нормальное | Удлинено | Удли | Нор |
Параметры аутокоагулограммы | Изменены | В норме | Изменены | Изме | В норме |
Нормальное тромбиновое время и нормальное содержание фибриногена позволяют исключить наследственные коагулопатии — а-, гипо- и дисфибриногенемии. При наследственном дефиците XIII фактора все показатели коагулограммы соответствуют норме, а заподозрить заболевание позволяет наличие геморрагического диатеза при нормальных показателях и исключении всех остальных форм. В этом случае необходимо провести целенаправленное исследование активности XIII фактора, которая оказывается сниженной. Исключение коагулопатий, обусловленных нарушением конечного этапа свертывания, на основании нормального тромбинового времени заставляет проводить дальнейший диагностический поиск.
Таблица 31. Чтение тестов, дифференцирующих дефицит факторов VII, X, V, II в системе определения протромбинового времени, при нормальном тромбиновом времени (3. С. Баркаган, 1980)
Обозначения: (+) — получена нормализация, (—) — нормализации нет.
На следующем этапе проводят разграничение коагулопатий, обусловленных нарушениями внутреннего и внешнего механизма свертывания крови. Факторы протромбинового комплекса VII, X, V, II принимают участие во внешнем механизме формирования протромбиназы, поэтому удлинение протромбинового времени по Квику указывает на дефицит этих факторов. Кроме этого, факторы X, V и II принимают участие во внутреннем механизме свертывания, поэтому также будут нарушены кефалиновое и кефалин-коалиновое время, стандартизированный индикаторный тромбопластиновый тест и т. д.
Фактор VII принимает участие только во внешнем механизме, поэтому остальные тесты нарушены незначительно. Итак, при нормальном тромбиновом времени и нормальном содержании фибриногена удлинение протромбинового времени по Квинку позволяет говорить о дефиците факторов протромбинового комплекса (VII, X, V, II). Дифференциальную диагностику проводят путем постановки коррекционных тестов (табл. 31). Можно проводить количественное определение факторов.
Таблица 32. Чтение результатов ТГТ, дифференцирующих нарушения внутреннего механизма свертывания крови, -при нормальном тромбиновом и протромбиновом времени (В. П. Балуда и соавт., 1980)
Показатели при различных нарушениях свертываемости
Ряд теста | дефицит факторов | Ингибиторы факторов VIII, IX или XI | |||
VIII | IX | XI - XII | 3-го пластиночного | ||
1 | Нарушение | Норма | Норма | Норма | Нарушение |
2 | Норма | Нарушение | Норма | Норма | Нарушение |
3 | Нарушение | Нарушение | Нарушение | Норма | Нарушение |
4 | Норма | Норма | Норма | Нарушение | Норма |
5 | Контрольная | Норма |
Таблица 33. Чтение результатов теста образования тромбина, дифференцирующих нарушения внутреннего механизма свертывания (3. С. Баркаган, 1980)
Обозначение: (-}-) — получена нормализация- (—) — нормализация отсутствует.
Таблица 34. Критерии лабораторной диагностики наследственных коагулопатий
Фактор | Заболевание | Время свертывания | Тромби | Протром | Парциальное тромбо; пласти- новое время | Стандарти- |
XIII | Дефицит | Нормальное | Нормаль | Нормаль | Нормаль | Нормаль |
I | А-гипофибрино генемия | Удлинено | Удлинено | Удлинено | Удлинено | Удлинено |
VII | Гипопрокон- | Нормальное | Нормаль | Удлинено | Нормаль | Нормаль |
X | Болезнь Стюарта— Прауэра | Удлинено или нормальное | Нормаль | Удлинено | Удлинено | Удлинена |
V | Гипо- | Удлинено | Нормаль | Удлинено | Удлинено | Удлинено |
II | Гипопротром- | Удлинено или нормальное | Нормаль | Удлинено | Удлинено | Удлинено |
VIII | Гемофилия А | Удлинено | Нормаль | Нормаль | Удлинено | Удлинено |
IX | Гемофилия Б | Удлинено | Нормаль | Нормаль | Удлинено | Удлинено; |
XI | РТА-недостаточность (гемофилия С) | Удлинено | Нормаль | Нормаль | Удлинено | Удлинено |
XII | Дефект Хагемана . | Удлинено | Нормаль | Нормаль | Удлинено | Удлинено |
Инги; биторы факторов VIII, IX, XI | Ингибиторные формы гемофилии | Удлинено или нормальное | Нормаль | Нормаль | Удлинено | Удлинено |
Если протромбиновое время остается нормальным, следует предположить изолированное нарушение внутреннего механизма свертывания крови. Таким образом, о группе наследственных коагулопатий (дефицит факторов XII, XI, IX, VIII) можно думать на основании нарушения тестов, характеризующих внутренний механизм образования протромбиназы (каолиновое, кефалиновое, каолин-кефалиновое время, индикаторный тромбопластиновый тест, аутокоагуляционный тест), после исключения нарушений конечного этапа свертывания (нормальное тромбиновое время) и дефицита факторов протромбинового комплекса (нормальное протромбиновое время). Дифференциация внутри группы осуществляется с помощью теста генерации тромбопластина (ТГТ) или теста образования тромбина (табл. 32, 33).
При проведении ТГТ составляют 5 рядов смесей:
- ряд (плазменный) — адсорбированная плазма больного+сыворотка здорового+тромбоцитарный компонент здорового.
- ряд (сывороточный) — адсорбированная плазма здорового+сыворотка больного+тромбоцитарный компонент здорового.
- ряд (плазменно-сывороточный) — адсорбированная плазма больного + сыворотка больного + тромбоцитарный компонент здорового.
- ряд (тромбоцитарный) — адсорбированная плазма здорового+сыворотка здорового+тромбоцитарный компонент больного.
- ряд (контрольный) — адсорбированная плазма здорового+сыворотка здорового+тромбоцитарный компонент здорового.
Более простым в техническом исполнении является двухступенчатый тест образования тромбина, имеющий примерно одинаковые диагностические возможности с тестом генерации тромбопластина. Тесты также позволяют выявить нарушения свертывания, обусловленные не дефицитом факторов, а наличием в плазме ингибиторов, которые появляются в крови у больных и усугубляют течение заболевания — ингибиторные формы гемофилии.
Если есть необходимость, определяют отдельные ингибиторы. Дифференцирующие тесты обладают средней чувствительностью и нормализуются при уровне факторов более 10 % от нормы, что делает их непригодными для выявления легких форм гемофилии и контроля за заместительной терапией, так как у больных гемофилией надежным считается уровень факторов выше 25 % от нормы. Во всех подобных ситуациях необходимо проводить количественное определение дефицитных факторов. Чувствительными методами для выявления легких и латентных форм гемофилии А и В, а также гемофилии С являются аутокоагуляционный тест и стандартизированный индикаторный тромбопластиновый тест.
Для дефицита компонентов калликреин-кининовой системы характерно значительное нарушение показаний тестов при отсутствии кровоточивости, тогда как для дефицита XIII фактора типичны признаки кровоточивости без нарушения коагуляционных тестов.