Наследственные гипопластические анемии - практическая гематология детского возраста

Наследственные гипопластические анемии преимущественно наблюдаются у детей и очень редко — у взрослых. Многие патогенетические механизмы, отмеченные при приобретенных гипопластических анемиях, действуют и при наследственных формах. Особенности патогенеза конкретных форм наследственных гипопластических анемий указаны в соответствующих разделах.
Наследственная гипопластическая анемия с общим поражением гемоцитопоэза и врожденными аномалиями развития (анемия Фанкони) впервые описана в 1927 г. G. Fanconi, который наблюдал трех братьев, страдающих панцитопенией. В 1929 г. Е. Vehlinger дополнил клиническую картину заболевания описанием врожденных аномалий развития скелета и внутренних органов. К настоящему времени в литературе опубликовано более 500 случаев анемии Фанкони. Тип наследования аутосомно-рецессивный. В патогенезе большое значение придают наследственно-конституциональным и эндокринным факторам. При цитогенетических исследованиях специфических изменений хромосомного аппарата не выявлено.
В патогенезе гемолитического синдрома при анемии Фанкони указывают на выраженное увеличение фетального гемоглобина.
При изучении клеточной кинетики обнаружено значительное снижение пролиферативной активности гемоцитов. Роль неэффективного эритроцитопоэза при этом типе анемий значительна (L. Barosi и соавт., 1978).
Анемия обычно возникает в 6—8 лет. Несколько чаще болеют мальчики. Очень редко анемический синдром проявляется в первые 2—4 года жизни, однако имеются единичные сообщения об анемии Фанкони у детей первого года жизни. Заболевание протекает на фоне выраженной эндокринной недостаточности (нанизм, гипогенитализм), сочетающейся с различными врожденными аномалиями развития, пигментацией кожи.
Несмотря на отсутствие анемии, первые признаки заболевания можно установить в ранние сроки.
Очень важным клиническим, дифференциально-диагностическим симптомом заболевания является пигментация кожи и слизистых оболочек. В большинстве случаев пигментация имеет диффузный характер, усиливаясь на участках тела, защищенных от солнца (подмышечных и паховых областях, на шее, животе, половых органах). Реже она имеет вид овальных или округлых пятен цвета кофе с молоком и редко почти черного цвета. В центре пигментированных пятен могут встречаться светлые участки. В некоторых случаях пигментация в виде отдельных пятен сочетается с диффузной. Пигментирование кожи обычно сопровождается ее сухостью и шелушением.
Пигментация может появляться в различные периоды жизни больных: у одних детей она наблюдается с рождения, у других появляется позже и предшествует возникновению гематологических нарушений или совпадает с ними. Интенсивность пигментации часто прогрессирует параллельно нарастанию цитрпении, но нередко эти процессы остаются независимыми друг от друга. Пигментация связана с увеличением меланина в клетках базального слоя эпидермиса, на что впервые указал FanconL Однако у половины больных пигментация отсутствует.
К основным симптомам анемии Файкони относится задержка физического развития, которое обычно носит пропорциональный характер (отставание в росте, массе, микроцефалия, микрофтальмия, гипогенитализм, крипторхизм), то есть наблюдается общая пропорциональная гипоплазия.
Специфический признак — аномалии развития. Среди них первое место занимают скелетные нарушения (6 %), преимущественно дефекты развития верхних конечностей (отсутствие или гипоплазия большого пальца, уменьшение количества костей запястья, отсутствие или недоразвитие лучевой кости, клинодактилия, брахи- и мезофалангия, синдактилия и др.), иногда наблюдаются аномалии нижних конечностей и позвоночника (врожденный вывих бедра, косолапость, аплазия пяточной кости, сколиоз, кифоз, spina bifida), микроцефалия, малое турецкое седло, «пальцевидные вдавления» на рентгенограмме черепа, гипоплазия нижней челюсти, деформация грудной клетки, лопаток.
Кроме этого, могут быть аномалии глаз (микрофтальм, стробизм, эпикантус, птоз века), слухового аппарата, глухота с анатомическими уродствами и без них, лицевой части черепа (расщелины губы и твердого неба, незаращение жаберных щелей), а также внутренних органов. Для больных аномалией Фанкони типичны пороки развития почек и мочевыводящих путей, отсутствие одной почки, двойные почечные лоханки и мочеточники, подковообразные почечные лоханки и мочеточники, подковообразная почка, гидронефроз, мегауретер и др.
Встречаются врожденные пороки сердца и сосудов, неправильное развитие органов дыхания, пищеварительного тракта и половой системы: гипогенитализм (атрофия яичек у мальчиков), крипторхизм, гипоспадия, атрофия шейки матки и влагалища, двурогая матка, кистозные образования в яичниках и др. Анемия Фанкони может сочетаться с гидроцефалией и аномалией щитовидной железы.
Ранними симптомами начинающейся гипоплазии костного мозга являются бледность, головная боль, слабость, головокружение, снижение аппетита, боль в животе, геморрагии. Возникновению вышеуказанных симптомов часто предшествует интеркуррентное заболевание. Не исключена возможность, что инфекция является провоцирующим фактором.
Гематологическая картина в этот период характеризуется наличием анемии нормохромного типа, анизоцитозом с тенденцией к микроцитозу, умеренным пойкилоцитозом. Количество ретикулоцитов уменьшается. Почти одновременно с анемией развивается лейкопения и тромбоцитопения. Лейкопения на высоте заболевания достигает значительной степени вследствие уменьшения гранулоцитов, отмечается относительный лимфоцитоз.
Тромбоцитопения часто является ранним симптомом гипоплазии кроветворения и по мере прогрессирования заболевания достигает максимальной выраженности. В костномозговом пунктате отмечается снижение клеточности с относительным преобладанием эритроцитопоэза. Впоследствии развивается гипоплазия костного мозга.
Анемия Фанкони протекает хронически с чередованием периодов ремиссии и обострения, но неуклонно медленно прогрессирует. По данным В. И. Калиничевой (1983), средняя длительность жизни с момента появления гематологических синдромов составляет 6 лет. Прогноз стал более благоприятным после введения комплексной гормональной терапии кортикостероидами и андрогенами. Твердых установок по поводу спленэктомии при анемии Фанкони нет.
Летальный исход наступает в результате тяжелых кровотечений, кровоизлияний во внутренние органы, присоединения инфекционных осложнений.
Наследственная гипопластическая анемия с общим поражением гемоцитопоэза без врожденных аномалий развития (анемия Эстрена—Дамешека) впервые описана S. Estren и W. Dameshek в 1947 г., встречается очень редко. Суть ее состоит в наличии наследственного гипопластического процесса без врожденных уродств. В целом ее можно охарактеризовать как абортивный вариант анемии Фанкони. В основе заболевания лежат, очевидно, те же факторы, но избирательно поражающие гемоцитопоэз. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Первые описания касались двух семей французско-канадского происхождения, в одной семье из 6 детей болели 3, в другой из 14 детей — 5. Как свидетельствуют наблюдения, заболевание протекает тяжело и заканчивается смертельным исходом. Лечение такое же, как и при анемии Фанкони.
Наследственная парциальная гипопластическая анемия с избирательным поражением гемоцитопоэза (анемия Джозефа—Дайемонда—Блекфена) впервые описана Н. W. Josephs в 1936 г., а более подробно через 2 года L. К. Diamond и К. D. Blackfan. Заболевание характеризуется избирательным поражением эритроидного ростка. В патогенезе анемии выделяют несколько возможных механизмов. Один из них — наследственное нарушение метаболизма триптофана. Однако данная гипотеза не нашла подтверждения. Выдвинута концепция о наследственном дефиците ферментов, участвующих в эритроцитопоэзе. Некоторые исследователи рассматривают анемию Джозефа—Дайемонда—Блекфена как аутоиммунный процесс внутриутробного периода. Тип наследования аутосомно- рецессивный.
В акушерском анамнезе часто отмечают неблагоприятное течение беременности, недонашивание, малую массу плодов. Характерный признак — начало заболевания в раннем возрасте. В одних случаях выраженная бледность присуща с самого рождения, в других — дети рождаются здоровыми, а признаки заболевания появляются в первые месяцы или годы жизни. В основном анемия встречается у недоношенных, чаще белеют девочки.
Заболевание начинается постепенно и характеризуется прогрессирующей слабостью, вялостью, анорексией, бледностью. Могут быть диспепсические расстройства, нередко присоединяется вторичная инфекция. Некоторые авторы обращают внимание на своеобразный облик этих больных: широкая переносица, светлые волосы, утолщенная верхняя губа с ярко-красной каймой.
Периферические лимфатические узлы, печень и селезенка, как правило, не увеличены. Гепатоспленомегалия как следствие гемосидероза наблюдается в тех случаях, когда больным производилось большое количество гемотрансфузий. Кровоточивости при этой форме анемии нет.
В отличие от анемии Фанкони анемия Джозефа—Дайемонда—Блекфена не сопровождается панцитопенией. Признаки малокровия возникают в раннем детстве. Как правило, анемия резко выраженна, носит нормохромный или нормоцитарный характер, количество ретикулоцитов снижено. В миелограмме, начиная с ранних этапов развития процесса, отмечается резкое уменьшение количества элементов эритроидного ростка. Эритроидная гипоплазия может быть обратимой и под влиянием терапии эритроцитопоэз восстанавливается.
Прогноз заболевания в настоящее время улучшается и при рано начатом лечении относительно благоприятный. Лечение аналогично таковому при приобретенных формах гипопластической анемии. Еще до введения в практику гормональной терапии были описаны случаи, когда дети при систематических гемотрансфузиях доживали до 8—15 лет, после чего наступало спонтанное улучшение. Вместе с тем, частые гемотрансфузии на протяжении длительного времени могут вызвать тканевый гемосидероз. Для его профилактики применяют десферал. При безрезультатной консервативной терапии ставят вопрос о спленэктомии.