Изоиммунные гемолитические анемии - практическая гематология детского возраста

Изоиммунные гемолитические анемии. Гемолитическая болезнь новорожденных
Гемолитическая болезнь новорожденных (morbus haemolyticus neonatorum) является одним из тяжелых заболеваний детей периода новорожденности.
Причина возникновения гемолитической болезни новорожденных долгое время оставалась неизвестной. Лишь в связи с открытием в 1940 г. Landsteiner и Wiener нового антигена крови человека — резус-фактора — была внесена ясность в этиологию этого заболевания. Установлено, что система антигенов резус неоднородна и состоит из 6 основных антигенов, передаваемых по наследству 3 парами хромосом и обозначаемых или С, с, D, d, Е, е, или Rh`, hr`, Rho, hro, Rh", hr". Резус-антигены могут находиться в эритроцитах человека в разных сочетаниях, что обусловливает полиморфизм системы резус. Резус-положительные эритроциты (Rh+) содержат антиген Rho (D), а так называемые резус-отрицательные эритроциты (Rh~) данный антиген не содержат, хотя имеют другие резусантигены. Примерно 85 % людей являются резус-положительными и около 15 % — резус-отрицательными. Однако распределение населения по резусфактору резко отличается у различных рас. Среди населения Европы количество резус-отрицательных лиц равно в среднем 15 % (возможны колебания от 12 до 20 %), среди негров — только 5—6 %, а среди китайцев, японцев, представителей некоторых индейских племен, эскимосов, жителей Океании оно не превышает долей процента.
Резус-фактор в эритроцитах плода начинает определяться с 3-го месяца внутриутробного развития. Следовательно, только с этого времени может начаться поступление резус-антигена плода в кровь матери. Резусфактор обладает сильными антигенными свойствами и при попадании в организм вызывает продукцию специфических резус-антител.
В крови человека по отношению к резус-фактору нет естественных антител, подобных агглютининам к групповым антигенам А и В. Каждый из типов резус-фактора может вызвать образование соответствующих данному типу резус-антител. Наличие в крови резус-отрицательного человека резус-антител свидетельствует о сенсибилизации его организма к резус- фактору.
После установления антигенных свойств резус-фактора была сформулирована изоиммунная теория происхождения гемолитической болезни новорожденных (L. Levine и соавт., 1941). Согласно этой теории, в основе болезни лежит изоиммунизация в результате несовместимости крови матери и ребенка по резус-фактору и его типам, а также при несовместимости по групповым агглютиногенам системы АВО и другим антигенным факторам. К настоящему времени известно более 100 различных антигенов (изоантигенов) эритроцитов, объединенных в ряд систем.
В свете учения о резус-факторе патогенез гемолитической болезни новорожденных следующий. Если резус-отрицательная женщина беременна резус-положительным плодом (получившим резус-фактор от резус-положительного отца), то между материнским и детским организмом создается резус-несовместимость. Резус-положительные эритроциты плода, проходя через плаценту, попадают в кровоток матери. Организм матери иммунизируется и начинает вырабатывать антирезус-антитела. Часть образовавшихся в крови матери антирезус-антител переходит через плаценту в кровь плода и вызывает агглютинацию с последующим гемолизом эритроцитов.
Следует отметить, что при различных повреждениях плаценты прохождение эритроцитов плода и резус-антител через плаценту осуществляется значительно легче.
По статистическим данным, резус-несовместимость должна встречаться в среднем в 9,5—13 % всех браков. Частота гемолитической болезни новорожденных значительно ниже (0,3—0,7% случаев). Иммунизация и рождение детей с гемолитической болезнью наблюдается у одной из 20—25 резус-отрицательных женщин.
Таким образом, далеко не всегда несовместимые беременности приводят к гемолитической болезни плода или новорожденного. По-видимому, для развития заболевания нужны еще какие-то дополнительные условия.
По мнению В. А. Таболина (1967), одно из них — повышенная чувствительность резус-отрицательной женщины к резус-фактору. Неодинаковую чувствительность резус-отрицательных женщин к резус-фактору объясняют генотипическими и структурными особенностями самого резус- фактора крови.. Разная чувствительность к резус-антигену является следствием приобретенной устойчивости. Установлено, что резус-отрицательные женщины, рожденные от резус-положительных матерей, обладают большей устойчивостью к резус-антигенам, чем резус-отрицательные женщины, рожденные от резус-отрицательных матерей. По мнению Р. А. Авдеевой (1969), дети резус-отрицательных матерей, бабушки которых были резус-положительными, заболевают гемолитической болезнью только в тех случаях, когда их матерям ранее переливали резус-положительную кровь. Автор считает, что в этих ситуациях развивается иммунологическая толерантность. Определенное значение имеет также тот факт, что эритроциты детей, отцы которых являются гетерозиготами, обладают, по-видимому, менее выраженными антигенными свойствами, чем детей отцов-гомозиготов.
Для развития заболевания имеют значение также характер реактивности организма матери и способность его вырабатывать антитела.
Огромную роль играет индивидуальная особенность сосудистой системы плаценты, определяющей возможность проникновения эритроцитов плода в кровоток матери. Следует отметить, что этому способствуют инфекционные заболевания матери, токсикозы беременности. Кроме того, иммунный конфликт чаще возникает при повторных беременностях вследствие сенсибилизации предыдущими беременностями. Определенное влияние на формирование гемолитической болезни оказывают повторные трансфузии крови женщинам без строгого учета резус-принадлежности.
В патогенезе гемолитической болезни новорожденных большое значение имеет нарушение билирубинового обмена. Гипербилирубинемия плода и новорожденного с гемолитической болезнью в первую очередь обусловлена усиленным гемолизом эритроцитов. Тяжесть гемолитической болезни новорожденных находится в прямой зависимости от степени непрямой гипербилирубинемии.
Непрямой билирубин обладает рядом токсических свойств. Его токсическое действие проявляется в нарушении тканевого метаболизма за счет выключения дыхательных ферментов клеток. Непрямой билирубин является тканевым ядом, снижающим тканевое дыхание, вследствие чего развивается билирубиновая аноксия.
Следует отметить особую способность непрямого билирубина поражать ткань мозга, печени, надпочечников, что обусловлено его свойством растворяться в липоидах, которыми богаты эти ткани.
Гемолитическую болезнь новорожденных по этиологическому фактору, вызвавшему заболевание, можно разделить на: 1) связанную с несовместимостью по резус-фактору- 2) связанную с несовместимостью по групповым факторам системы АВО- 3) связанную с несовместимостью по другим антигенным факторам крови.
Клинически гемолитическая болезнь новорожденных может протекать по-разному, что зависит от сроков наступления иммунного конфликта, степени выраженности его, индивидуальных особенностей ребенка, а также от глубины поражения органов и систем.
Различают три основные клинические формы гемолитической болезни новорожденных: 1. Гемолитическая анемия с общей водянкой — отечная форма (hydrops foetus universalis). 2. Гемолитическая анемия с желтухой — желтушная форма. 3. Гемолитическая анемия без водянки и желтухи — анемическая форма.
Гемолитическая болезнь новорожденных с общей водянкой — сравнительно редкая, но наиболее тяжелая форма. Тяжесть заболевания обусловлена тем, что она развивается задолго до родов, во внутриутробный период.
Дети при этой форме нежизнеспособны, они чаще рождаются мертвыми или умирают вскоре после рождения. Беременность таким плодом во многих случаях заканчивается преждевременно. При этом для новорожденного характерны следующие признаки: общая отечность, лунообразное лицо, бледность кожи и слизистых оболочек, наличие свободной жидкости в полостях.
Иногда бледность сочетается с легкой желтушечностью, но выраженной желтухи не бывает. Печень и селезенка значительно увеличены. В некоторых случаях на коже имеются кровоизлияния в виде петехий и кровоподтеков.
Плацента обычно большая, рыхлая и отечная.
Анемия резко выражена, количество эритроцитов снижается до 1 — 1,5х10¹²/л, уровень гемоглобина — до 33 г/л и даже ниже, цветовой показатель — около 1. Отмечаются анизо- и пойкилоцитоз, полихромазия.
В периферической крови определяют большое количество эритробластов, нормоцитов, высокий ретикулоцитоз. Содержание лейкоцитов повышено- в лейкограмме нейтрофилез со сдвигом влево. Увеличено количество непрямого билирубина в сыворотке крови.
Наиболее часто встречается желтушный вариант, то есть анемия с желтухой. Этот вариант наблюдается у крепких детей с хорошей первоначальной массой. Ребенок может рождаться уже желтушным или желтуха возникает в первые часы (иногда сутки) после рождения. В дальнейшем желтуха нарастает, кожа принимает желто-шафрановую окраску. Такую же окраску иногда имеют околоплодные воды и первородная смазка.
По мере усиления желтухи ребенок становится вялым, плохо сосет или совсем не берет грудь. Может отмечаться наклонность к кровотечениям и кожным кровоизлияниям. Появляется приглушенность сердечных тонов, при нарастании анемии — систолический шум. Печень и селезенка увеличены. Моча интенсивно окрашена, стул окрашен нормально. В крови — значительная гипербилирубинемия преимущественно за счет непрямого билирубина.
Количество эритроцитов и гемоглобина бывает различным в зависимости от интенсивности гемолиза и компенсаторной способности эритроцитопоэтической системы. Постепенно оно уменьшается до 2х10¹²/л, а иногда и менее, соответственно падает уровень гемоглобина, цветовой показатель — больше 1.
Отражением интенсивности эритроцитопоэза являются повышенный ретикулоцитоз и большое количество эритробластов в периферической крови.
В тяжелых случаях состояние ребенка прогрессивно ухудшается и при неблагоприятном течении заболевания, а также при нарастании гипер- билирубинемии появляются симптомы (у доношенных на 2—3—5-й день, у недоношенных — даже на 6—8-й день жизни) ядерной желтухи, или гипербилирубинемической энцефалопатии.
Возникают беспокойство или вялость, сонливость, рвота, гипертонус мышц или снижение его (ручки сжаты в кулачки), тремор, судороги, повышается температура. Лицо ребенка становится маскообразным, глаза широко открыты. Характерный «мозговой» крик, нистагм, симптом «заходящего солнца». Отсутствуют рефлексы, свойственные периоду новорожденности (хватательный рефлекс Робинсона, Моро, Бабкина, ползание по Бауэру, Переза и др.). Развиваются явления нарушения дыхания с отеком легкого и пневмонией. При гемолитической болезни новорожденных с явлениями ядерной желтухи повреждаются подкорковые отделы и кора головного мозга.
Если лечение начато поздно и проводится неправильно, дети погибают на 2—3-и сутки после рождения, если же они выживают, то впоследствии наблюдаются различные по тяжести остаточные явления со стороны центральной нервной системы (задержка психомоторного развития, гиперкинетический синдром, спастические параличи и парезы, поражения лицевого нерва, косоглазие, глазодвигательные расстройства, поражение слуха и др.).
Степень повреждения ядер головного мозга зависит от уровня и длительности гипербилирубинемии, а также от проникновения билирубина в спинномозговую жидкость. Критическим уровнем, при котором имеется риск возникновения ядерной желтухи, является содержание непрямого билирубина более 342 мкмоль/л. Доказано, что при уровне непрямого билирубина в крови 428—496 мкмоль/л ядерная желтуха развивается у 30% новорожденных, а при уровне 513—684 мкмоль/л — уже у 70%. Однако у недоношенных билирубиновая энцефалопатия может возникать при уровне непрямого билирубина 140—170 мкмоль/л. Ряд авторов указывают на отдаленные последствия, когда у доношенных новорожденных с гипербилирубинемией в пределах 137—171 мкмоль/л в школьном возрасте отмечались минимальные неврологические расстройства.
Значительному накоплению билирубина при гемолитической болезни новорожденных способствует не только интенсивный гемолиз, но и крайне недостаточная билирубино-экскреторная способность печени новорожденного, обусловленная несовершенством ее ферментных систем (глюкуронил-трансферазы и др.).
Определение количества билирубина в динамике с подсчетом почасового прироста очень важно для диагностики гемолитической болезни. Данные о почасовом приросте количества билирубина имеют также большое значение при выборе метода лечения.
Почасовой прирост билирубина у здоровых новорожденных колеблется в пределах 1,7—3 мкмоль/л.
Наиболее легко протекает анемическая форма гемолитической болезни. Дети рождаются с хорошей массой и в первые дни жизни производят впечатление здоровых, а к 3—7—10-му дню появляются клинические и гематологические признаки анемии, маскировавшейся в первые дни эритемой и физиологической желтухой новорожденного.
В тяжелых случаях бледность кожи резко выражена уже с первых дней жизни. Печень и селезенка также увеличены. Уровень гемоглобина снижается до 66—100 г/л, иногда ниже, содержание эритроцитов — до 3,5—2,5Х10¹²/л, реже — до 2х10¹²/л, цветовой показатель приближается к 1. В периферической крови — ретикулоцитоз, умеренный анизоцитоз, также может наблюдаться эритробластоз.
Лейкоцитарная формула часто остается в пределах возрастной нормы, хотя при гемолитической болезни отчетливо выражен сдвиг нейтрофильных гранулоцитов влево.

Halbrecht (1944) на основании своих исследований выдвинул убедительную концепцию о возможной связи гемолитической болезни новорожденных с групповой несовместимостью. По данным автора, у 95 % новорожденных с ранней желтухой (icterus ргаесох) установлена несовместимость с группой крови их матерей. Вместе с тем, развитие АВО-гемолитической болезни возможно лишь тогда, когда мать имеет группу крови О (I), а ребенок группу А или В (Rosenfeild, 1955). J. Dausset (1957) не считает это мнение абсолютно правильным, но все же соглашается с тем, что в большинстве случаев имеет место такое сочетание. W. W. Zuelzer и F. Cohen (1957) отмечают, что только в 2 из 207 наблюдавших ими случаев АВО-несовместимости матери имели группу А (II).

Необходимо отметить, что случаи групповой несовместимости крови матери и ребенка не редки (от 25 до 47%), однако такое сочетание ведет к развитию гемолитической болезни новорожденных только в 1 случае из 45 несовместимых по группам крови беременностей.
В отличие от резус-конфликта при АВО-несовместимости гемолитической болезнью страдают дети от первой беременности, кроме того, титр антител не увеличивается при последующих беременностях.
Клинически гемолитическая болезнь новорожденных, связанная с групповой несовместимостью, чаще протекает легко, напоминая физиологическую желтуху. Преобладают желтушные формы- отечная форма, как правило, не встречается и редко наблюдаются выраженные анемические формы без желтухи.
Преобладание легких форм заболевания затрудняет клиническую диагностику.
Ведущим симптомом заболевания является ранняя желтуха, возникающая в 1-е сутки или в течение 2 дней после рождения ребенка. Ранняя желтуха обусловлена повышением в крови уровня непрямого билирубина. В дальнейшем уровень билирубина возрастает, желтуха усиливается и достигает максимума на 3—4-е сутки, затем ее интенсивность постепенно уменьшается и на 12—15-й день жизни она исчезает. Однако у некоторых детей гемолитическая болезнь новорожденных, обусловленная АВО-несовместимостью, может протекать в тяжелой форме, даже с поражением центральной нервной системы и летальным исходом.
Печень и селезенка у большинства больных при легких формах не увеличены. При тяжелом течении гемолитической болезни по АВО-конфликту может быть умеренное увеличение печени и небольшое — селезенки. Таким образом, раннее появление желтухи, интенсивное ее нарастание в ближайшие дни после рождения, а также несоответствие групп крови матери и ребенка дают основание для установления диагноза гемолитической болезни по АВО-несовместимости.
Согласно наблюдениям ряда авторов, гемолитическая болезнь новорожденных по АВО-несовместимости у большинства детей не сопровождается анемией и эритробластемией.
Дифференциальная диагностика. В дифференциально-диагностическом отношении необходимо иметь в виду целый ряд заболеваний.

1. Физиологическая желтуха — при ней общее состояние ребенка удовлетворительное, не характерны ранняя желтуха, не увеличены печень и селезенка. В периферической крови нет данных, свидетельствующих об анемии, отсутствует эритробластоз.
2. Атрезии желчных путей — желтуха вначале не отличается от физиологической и общее состояние ребенка не нарушено. Однако в дальнейшем желтуха усиливается, появляются ахоличный стул, темная моча, постепенно развиваются симптомы билиарного цирроза печени с явлениями печеночной недостаточности.
3. Сепсис—желтуха обычно появляется поздно, чаще на 2-й неделе жизни и сочетается с другими симптомами сепсиса.
4. Врожденный сифилис — желтуха поздняя, появляется к концу 1-й или на 2-й неделе жизни, нерезко выражена, цвет кожи скорее серожелтый. Кроме желтухи, имеются другие симптомы врожденного сифилиса (сифилитический насморк, трещины на губах, пемфигус, отсутствие волос на голове, бровей, ресниц, сифилитический остеохондрит и др.). Облегчают дифференциальную диагностику положительные реакции Вассермана, Кана и цитохолевая.
5. Врожденная малярия — желтуха появляется поздно, температура высокая, в периферической крови обнаруживают малярийный плазмодий.
6. Цитомегалия (гемолитическая форма). Вызывает трудности при дифференциальной диагностике, так как желтуха при ней появляется рано, резко выражена, печень и селезенка увеличены, может быть геморрагический синдром, в периферической крови — эритробластоз, чаще бывает у недоношенных. Решают вопрос серологические исследования (отсутствие резус- и группового конфликта, отрицательная проба Кумбса и др.), а также определение цитомегалических клеток.
7. Врожденный токсоплазмоз — желтуха может быть ранней, тяжелой, однако налицо такие важные симптомы, как гидроцефалия, обнаружение кальцификатов в мозге, поражение глаз в виде хориоретинита и др.
8. Сфероцитарная гемолитическая анемия. Может проявляться в период новорожденности, сопровождаясь при этом тяжелой желтухой. Но такие гематологические признаки, как сфероцитоз и снижение осмотической стойкости эритроцитов, не характерны для гемолитической болезни, обусловленной резус-несовместимостью.

При групповой несовместимости сфероцитоз кратковременный (только в первые дни после рождения, затем он исчезает), в то время как при врожденном сфероцитозе этот симптом постоянный. В затруднительных случаях помощь могут оказать серологические тесты.

1. Синдром Криглера—Найяра — семейная негемолитическая желтуха. Это чрезвычайно редкое заболевание, при котором желтуха, сопровождающаяся повышением уровня непрямого билирубина в крови, возникает вскоре после рождения ребенка. У большинства таких детей наблюдается неврологическая симптоматика, обусловленная накоплением непрямого билирубина в базальных ганглиях головного мозга, то есть развитием ядерной желтухи, вследствие чего они часто погибают в грудном возрасте. Повышенный уровень непрямого билирубина в сыворотке крови у больных с синдромом Криглера—Найяра отмечается на протяжении всей жизни. Патогенез данной формы желтухи связан со снижением активности глюкуронил-трансферазы в ткани печени.

В отличие от гемолитической болезни новорожденных при синдроме Криглера—Найяра нет повышенного гемолиза эритроцитов, отсутствует анемия и не наблюдается ретикулоцитоза.

1. Синдром Дубина—Джонсона. Встречается редко, может проявляться в любом возрасте, иногда носит семейный характер. В основе заболевания лежит нарушение экскреторной функции печени. У больных наблюдается перемежающая интенсивная желтуха обструкционного типа с относительно доброкачественным течением. В сыворотке крови увеличено содержание билирубина (в основном за счет прямого), в моче — желчных пигментов и уробилина, изредка наблюдается меланурия. Признаки гемолиза эритроцитов у больных с синдромом Дубина — Джонсона отсутствуют, в отличие от гемолитической болезни новорожденных, при которой они являются ведущими.
2. Гепатит новорожденного (фетальный гепатит), вызванный вирусом В, напоминает по течению атрезию желчных путей. Желтуха появляется в первые дни после рождения и усиливается ко 2—3-й неделе жизни. Стул становится обесцвеченным, моча интенсивно насыщенного цвета. Печень и селезенка увеличены при рождении. Уровень билирубина в сыворотке крови повышен, преимущественно за счет прямо реагирующего, в моче определяют желчные пигменты. Активность ферментов в сыворотке крови (трансаминаз, альдолазы и др.) повышена. В ряде случаев наблюдается геморрагический синдром. Для гемолитической болезни новорожденных на ранних этапах характерны желтуха, сопровождающаяся увеличением фракции непрямого билирубина, быстро нарастающая анемия, ретикулоцитоз и нередко эритронормобластоз в периферической крови, наличие резус- или группового конфликта, положительная проба Кумбса и др.

При подозрении возможного развития гемолитической болезни новорожденных проводят следующие мероприятия: 1) пуповину перевязывают в максимально ранние сроки с тем, чтобы уменьшить поступление материнских антител в кровоток ребенка- 2) при перевязывании сохраняют более длинный конец пуповины (6—8 см) для облегчения дальнейших манипуляций в случае необходимости заменного переливания крови- 3) осуществляют забор пуповинной крови (две пробирки) для немедленной постановки пробы Кумбса, определения уровня билирубина, групп крови и резус-фактора, гемоглобина, количества эритроцитов и др., а также крови матери — для определения типа и титра антител, направленных против эритроцитов ребенка, а также группы крови и резус- фактора, если их не успели определить до поступления в родильное отделение.