Гемолитические анемии - практическая гематология детского возраста
АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С ПОВЫШЕННЫМ КРОВОРАЗРУШЕНИЕМ
(ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ)
Известно, что эритроциты, просуществовав 100—120 дней, гибнут. На смену погибшим появляются новые, образованные в костном мозге. Этот процесс, непрерывно происходящий в организме, создает в нормальных условиях динамическое равновесие, обеспечивающее постоянное количество эритроцитов в крови. Однако могут возникнуть ситуации, при которых разрушение эритроцитов (гемолиз) происходит интенсивнее, чем их образование и выброс в периферическую кровь. Такой процесс ведет к возникновению гемолитической анемии. Следует отметить, что интенсивное разрушение эритроцитов может проходить кризами или наблюдаться постоянно в связи с уменьшением их срока жизнедеятельности.
В последние годы знания о причинах гемолитического процесса значительно пополнились благодаря успехам генетики, энзимологии, изучению структуры и состава различных систем эритрона. С одной стороны, это дает возможность глубокой оценки существа обменных нарушений в системе эритрона, ведущих к повышенному кроворазрушению. С другой стороны, это в определенной степени затрудняет создаиие современных классификаций гемолитической анемии в связи со сложностью группировок различных форм и выдержанности как клинической, так и биохимической направленности. Тем не менее один принцип признают большинство гематологов — деление гемолитических процессов на наследственные и приобретенные. Для первой группы гемолитических анемий характерно сокращение продолжительности жизни эритроцитов и преждевременный гемолиз вследствие определенной их дефектности наследственной природы. При приобретенных гемолитических анемиях продолжительность жизни эритроцитов уменьшается под действием разных факторов.
Клиническая картина гемолитических анемий весьма вариабельна и зависит от этиологии, патогенеза заболевания, длительности его течения, а также степени компенсации гемолитического процесса. Для подтверждения той или иной конкретной формы гемолитической анемии используют следующие диагностические методы: 1. Исследование периферической крови с подсчетом ретикулоцитов и в некоторых случаях — костномозгового пунктата. 2. Определение фракций билирубина в сыворотке крови и продуктов билирубина в кале и моче. 3. Определение свободного гемоглобина в сыворотке крови и моче. 4. Вычисление эритроцитометрических показателей (средний диаметр, объем, толщина эритроцита, индекс сферичности). 5. Определение осмотической и кислотной резистентности эритроцитов. 7. Постановка теста аутогемолиза. 8. Исследование ферментных систем эритроцитов. 9. Определение типов гемоглобина. 10. Серологические исследования (прямая проба Кумбса, агрегатгемагглютинационная проба, определение холодовых агглютининов, определение аутогемолизинов). 11. Определение продолжительности жизни эритроцитов. 12. Анализ родословных.
Наследственные гемолитические анемии, связанные с нарушением мембраны эритроцитов
Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского—Шоффара). Данная патология широко распространена и клинически хорошо изучена. Впервые заболевание выделено во второй половине XIX века, а затем подробно описано О. Minkowsky (1900) и A. Chauffard (1907). Наследуется по аутосомно-доминантному типу, но имеет вариабельную степень экспрессии, поэтому родители больных детей могут быть здоровыми. Вместе с тем, ввиду доминантного типа наследования вероятность возникновения болезни у потомства велика (рис. 26). Сравнительно редко отмечаются спорадические случаи. Распространенность наследственного сфероцитоза составляет 2—3 на 10 000 населения.
Установлено, что продолжительность жизни эритроцитов при микросфероцитозе во много раз меньше таковой эритроцитов у здоровых людей. Причина качественного изменения эритроцитов не ясна. Установлено, что повышенное разрушение эритроцитов в селезенке связано с первичной патологией самих эритроцитов, что было обнаружено при перекрестном переливании меченых эритроцитов от здоровых больным и наоборот. Селезенка же является основным органом, в котором происходит разрушение неполноценных эритроцитов.
Рис. 26. Генеалогическое дерево семьи В. с врожденным сфероцитозом
Наиболее признанной является теория, согласно которой в основе микросфероцитоза лежит генетически обусловленный дефект структуры белка мембраны эритроцита. Доказано, что при электрофорезе отсутствует одна из фракций структурного белка мембраны эритроцита (М. В. Камышинцев и соавт., 1973- Н. S. Jacob и соавт., 1970- A. Gompertz и соавт., 1973). Первичный дефект мембраны приводит в действие ряд взаимосвязанных патогенетических механизмов, обусловливающих повышенный гемолиз эритроцитов в селезенке.
Рис. 27. Основные этапы патогенеза наследственного сфероцитоза (по Н. S. Ja cob, 1964, с дополнениями Ю. Р. Ковалева и соавт.)
С этих позиций патогенез наследственного микросфероцитоза рассматривают следующим образом (рис. 27). Дефект мембраны эритроцита способствует повышению ее проницаемости для ионов натрия и воды, что вызывает набухание клетки. В свою очередь активируются процессы гликолиза и возрастает интенсивность метаболизма фосфолипидов мембраны. В отличие от нормальных эритроцитов, сфероциты менее эластичны, что затрудняет их деконфигурацию при проникновении через узкие отверстия мембран пульпы селезенки. Это приводит к застою эритроцитов в селезенке, где, как известно, условия для их жизнедеятельности неблагоприятные (снижены концентрации холестерина, глюкозы, изменена pH). В конечном итоге часть мембраны эритроцита при прохождении через узкие отверстия в селезенке теряется. После нескольких кругооборотов эритроцит погибает, подвергаясь лизису и фагоцитозу.
Гемолитическая анемия Минковского—Шоффара клинически нередко проявляется уже в раннем детском возрасте. Однако более выраженные
симптомы заболевания обнаруживают к концу дошкольного и в начале школьного возраста.
Клинически гемолитическая анемия Минковского—Шоффара может протекать в двух формах — легкой и тяжелой. Центральное место в клинической картине занимают три кардинальных признака: желтуха, бледность кожи и спленомегалия. При тяжелом течении спленомегалия значительная, при легком, субклиническом — незначительная. Отличительной чертой желтухи является ее ахолуричность, то есть отсутствие желчных пигментов в моче, но отмечается уробилинурия. Желтуха протекает на фоне непрямой гипербилирубинемии. Бледность кожи обусловлена наличием анемии и интенсивность ее зависит от степени анемии. Наряду с этими симптомами в некоторых случаях наблюдаются следующие изменения костного скелета: башенный череп, широко расставленные глазные яблоки, широкая переносица, готическое небо, нарушения зубного ряда. Если клинические признаки заболевания возникли в раннем детстве, прогрессирующая анемия может привести к задержке роста, умственному недоразвитию, гипогенитализму.
При болезни Минковского—Шоффара анемия по характеру постоянна: вне гемолитического криза она менее выражена, в период криза — резко.
Легкая форма характеризуется постоянным умеренно повышенным бледность кожи умеренная. Отмечается более или менее выраженная гемолизом. Общее состояние удовлетворительное, активность сохранена, иктеричность или субиктеричность склер и слизистой оболочки твердого неба. Изменений сердечно-сосудистой системы нет. Может быть небольшое увеличение печени и селезенки, чаще последней.
Тяжелая форма заболевания протекает с гемолитическими кризами, иногда тяжелыми. В этих случаях заболевание проявляется остро и характеризуется нарушениями общего состояния, иногда умеренной лихорадочной реакцией, внезапно возникающей бледностью и желтушной окраской кожи. В связи с плейохромией желчи нередко в правом подреберье возникает острая боль, сопровождающаяся увеличением и болезненностью печени, что может приводить к ошибочной диагностике инфекционного гепатита- селезенка, как правило, увеличена. Кал интенсивно окрашен, цвет мочи также насыщеннее обычного.
В крови при легкой форме отмечаются умеренная анемия, повышенный ретикулоцитоз, повышение уровня непрямого билирубина. Характерным признаком наследственного микросфсроцитоза является изменение осмотической резистентности эритроцитов. Нормальные показатели у детей составляют для минимальной резистентности (начало гемолиза) — в 0,40—0,44 % растворе NaCl и для максимальной (полный гемолиз) — в 0,28—0,32 % растворе NaCl. Типичным для заболевания является снижение минимальной стойкости эритроцитов, то есть гемолиз начинается в 0,6—0,65 % растворе NaCl. Максимальная осмотическая резистентность может быть даже несколько повышенной — в 0,3—0,25 % растворе NaCl. При диагностике разных форм гемолитической анемии следует помнить, что снижение осмотической резистентности эритроцитов также может наблюдаться при наследственных несфероцитарных гемолитических анемиях. При болезни Минковского—Шоффара описаны специфические изменения кислотных эритрограмм (А. И. Воробьев, М. Д. Бриллиант, 1964).
При морфологическом изучении красной крови выявляют характерные изменения: уменьшение среднего диаметра эритроцитов, увеличение толщины клеток, в результате этого средний объем значительно не изменяется, индекс сферичности понижен до 2 и менее (при норме 3,2—4). В окрашенных мазках сфероциты имеют вид маленьких клеток, интенсивно окрашенных, без характерного для нормальных эритроцитов центрального просветления. Количество микросфероцитов может колебаться в широких пределах — от 5—10 % до абсолютного большинства. Имеется определенный параллелизм между количеством микросфероцитов и степенью гемолиза, который тем интенсивнее, чем больше дефектных клеток.
При тяжелой форме болезни Минковского—Шоффара в период гемолитического криза определяют анемию тяжелой степени (1 — 1,5Х1012/л эритроцитов, 30—35 г/л гемоглобина), повышенный ретикулоцитоз, который иногда может превышать 50 %, возможно появление нормоцитов в периферической крови. Значительно повышен уровень непрямого билирубина.
При острых гемолитических кризах эритроцитопоэз осуществляется по нормобластному типу. Лейкоэритробластическое соотношение уменьшено (до 1:2, 1:3) за счет увеличения количества клеток красного ряда. На высоте гемолитического криза в пунктате костного мозга отмечается резко выраженная гиперплазия красного ростка.
Болезнь Минковского—Шоффара может протекать десятилетиями, не влияя в значительной степени на состояние здоровья больного, хотя гемолитические процессы в период инфекционных заболеваний могут быть более интенсивными. Прогноз в легких случаях обычно благоприятный, однако в тяжелых случаях является серьезным, так как в период гемолитического криза при несвоевременном лечении может наступить летальный исход.
При наследственном микросфероцитозе описаны арегенераторные кризы. Во время такого криза появляются симптомы гипоплазии костного мозга с избирательным поражением эритроидного ростка. Подобные арегенераторные состояния костного мозга кратковременны, длятся 8— 12 дней и редко более, однако они обусловливают тяжелую анемию и могут явиться основной причиной внезапной смерти. По данным А. А. Маматиевой (1982), арегенераторные кризы могут быть первыми клиническими признаками болезни, что значительно затрудняет постановку правильного диагноза, так как чаще в этот период диагностируется острый лейкоз. Клиническая картина арегенераторных кризов имеет ряд осочбенностей: незначительная иктеричность при выраженной бледности кожи и слизистых оболочек, умеренное увеличение селезенки, не соответствующее тяжести анемии, отсутствие ретикулоцитарной реакции. Арегенераторные кризы наблюдаются преимущественно у детей в возрасте 3—11 лет и, несмотря на свою тяжесть, носят обратимый характер.
Болезнь Минковского—Шоффара может осложняться образованием пигментных камней в желчном пузыре и желчных протоках. В связи с этим у больных наблюдаются симптомы ангиохолсцистита, паренхиматозного гепатита с повышением уровня прямого билирубина в крови. Некоторые исследователи наблюдали развитие тромбоза селезеночной вены с последующими желудочными кровотечениями и симптомами гиперспленизма.
Как отмечалось, наследственный сфероцитоз может проявляться в раннем возрасте (неонатальном и грудном), что определенным образом затрудняет правильную диагностику. Как правило, раннее появление симптомов болезни свидетельствует о тяжести течения. Характерно раннее появление интенсивной желтухи. Наряду с умеренным увеличением селезенки нередко также увеличена печень. В крови повышен уровень как непрямого, так и прямого билирубина (последнего в меньшей степени). Такая клиническая картина заставляет проводить дифференциальную диагностику с гемолитической болезнью новорожденных, паренхиматозным гепатитом, механической желтухой. Данные анамнеза, отрицательная проба Кумбса, изменение эритроцитометрических показателей, уменьшение осмотической резистентности эритроцитов, ретикулоцитоз имеют существенное значение для правильной диагностики.
Лечение наследственного микросфероцитоза проводится в зависимости от возраста ребенка и выраженности клинических проявлений заболевания. В терапии можно выделить два этапа: первый — консервативное лечение в период гемолитического криза, второй — удаление селезенки. Патогенетической терапии не существует, однако спленэктомия у большинства больных приводит к полному клиническому выздоровлению, хотя имеющийся дефект эритроцитов сохраняется. Поэтому спленэктомия является единственным радикальным методом лечения микросфероцитоза. При относительно благоприятном течении заболевания наиболее оптимальный возраст для проведения операции 4—6 лет. Однако при тяжелом гемолитическом процессе возраст не должен служить ограничением для проведения спленэктомии в ранние сроки. Абсолютными показаниями к операции являются частые гемолитические кризы, перенесенный арегенераторный криз, непрерывное течение гемолитического процесса, развитие желчнокаменной болезни как осложнения наследственного микросфероцитоза. При полной компенсации гемолитического процесса от спленэктомии можно воздержаться. Эффект спленэктомии объясняют следующим образом: операция не устраняет наследственного дефекта эритроцитов, но при этом выключается селезеночный фильтр и тем самым в кровеносном русле сохраняется наименее устойчивые формы эритроцитов — сфероциты, благодаря чему распад эритроцитов в организме резко снижается (Г. А. Алексеев, 1970).
Результаты спленэктомии видны уже в первые дни: повышается количество эритроцитов и содержание гемоглобина, исчезает бледность и желтушность кожи, нормализуется концентрация билирубина. В ближайший послеоперационный период возникает гипертромбоцитоз, который, однако, не сопровождается осложнениями тромботического характера. К концу первого месяца после операции происходит полное восстановление показателей периферической крови и наступает клиническое выздоровление. Анализ отдаленных наблюдений свидетельствует о хороших результатах спленэктомии: дети остаются практически здоровыми, рецидивов заболевания не наблюдается, подверженность интеркуррентным заболеваниям обычная. При выполнении спленэктомии следует помнить, что у большого числа больных данной категории могут быть добавочные селезенки, сохранение которых может привести в дальнейшем к рецидиву заболевания. Поэтому во время операции необходимо тщательно осмотреть брюшную полость и, обнаружив добавочные селезенки, удалить их.
В период, предшествующий спленэктомии, проводят терапию, направленную на ликвидацию гемолитического криза. Основными направлениями ее являются устранение билирубиновой интоксикации, коррекция гемодинамических и метаболических нарушений. В этих целях используют капельные введения 10 % раствора глюкозы, реополиглюкина, гемодеза, витаминов, ощелачивающих растворов. При тяжелой степени анемии (гемоглобин менее 70 г/л) прибегают к гемотрансфузиям, предпочтительно эритроцитарной массы.
В настоящее время большинство авторов указывают на нецелесообразность применения кортикостероидных гормонов при наследственном микросфероцитозе в период гемолитического криза. Также не следует прибегать к препаратам, стимулирующим гемоцитопоэз. В период ремиссии специальной терапии заболевания не требуется, кроме общеохранительных мероприятий.
Лечение арегенераторных кризов имеет ряд принципиальных особенностей, в первую очередь оно направлено на стимуляцию гемоцитопоэза и проведение заместительной гемотрансфузионной терапии. В этих целях используют кортикостероидные гормоны (1—2 мг/кг массы в сутки), ежедневное введение эритроцитарной массы. Такая терапия позволяет вывести больного из тяжелого состояния. Перенесенный арегенераторный криз является абсолютным показанием к спленэктомии.
Больные наследственным микросфероцитозом подлежат диспансерному наблюдению в период как до, так и после спленэктомии. Охранительные мероприятия включают ограничение физических нагрузок, отказ от профилактических прививок, санацию очагов хронической инфекции. Рекомендуется проведение курсов желчегонной терапии. При безрецидивном течении заболевания дети снимаются с диспансерного учета через 2 года.
При медико-генетическом консультировании необходимо учитывать, что степень риска рождения больного ребенка при наличии анемии Минковского—Шоффара у одного из родителей составляет 50 %.
