Атеросклероз - сосудистая биология в клинической практике

Атеросклероз и воспаление: Эндотелиальная дисфункция 29

1. Атеросклероз (АС) и воспаление характеризуются тождественным механизмом на ранних фазах, что включает усиление взаимодействия между эндотелием сосудов и циркулирующими лейкоцитами.
2. Мембранные фосфолипиды выступают основными модуляторами клеточной реактивности относительно цитокинов
3. Зоны первичного АС в разветвлениях артерий, зонах отхождения ветвей, выпуклых сторонах сосудов способствуют пассивному транспорту компонентов крови через сосудистую стенку
4. Образование жировых полос имеет место на самой ранней стадии формирования бляшки и является обратимым. Оно обнаруживается при аутопсии у 50% детей 10-14 лет.

Воспалительный ответ40,106

Миграция лейкоцитов через эндотелий опосредуется через взаимодействие рецепторов молекул адгезии, экспрессированных на поверхности эндотелиоцитов с контррецепторами иммунных клеток. Классы лимфоцитов, участвующих в атерогенезе, включают:

1. Мононуклеары мононукпеарные фагоциты макрофаги

моноциты

1. Лимфоциты

Т-клетки (CD4, CD8)
Плазматические клетки В-клетки

1. Полиморфноядерные клетки

гранулоциты
эозинофилы.
Атеросклероз включает в себя эндотелиальную дисфункцию и/или повреждение и гибель эндотелиоцитов с некрозом либо апоптозом. Для его возникновения необходима эндотелиальная активация. Эндотелиоциты подвергаются морфологическим и функциональным изменениям, синтезируя различные белки и иммунологические поверхностные маркеры, активирующие адгезию и миграционную способность лейкоцитов, запускающих атеросклеротический процесс. Такие изменения обусловлены цитокинами, другими биогуморальными медиаторами, сенсорами и рецепторами кровотока, связанными с внутриядерными процессами и путями передачи сигнала.

Биогуморальная                         Биомеханическая
парадигма                                      парадигма

Две парадигмы активации эндотелия: Биогуморальная и биомеханическая
Сосудистый эндотелий расположен на стратегической границе между кровотоком и тканями, поэтому играет важнейшую роль во взаимодействиях между последними. С одной стороны, биохимические медиаторы (напр., цитокины) могут проникать в эндотелий как из кровотока, так и из внесосудистых участков, а также осуществлять свой эффект какаутокринно, так и паракринно. С другой стороны, эндотелиальные клетки поддаются воздействию биомеханических сил, генерированных вследствие пульсирующего кровотока, гидростатического давления или циклического напряжения. Оба типа раздражителей могут привести к активации либо угнетению специфических генов.

Цитокины

Определение3,35,103,106
Мелкие белки, обладающие различными биологическими функциями, активные при низких (пикомолярных) концентрациях, продуцируются иммуноактивными клетками в ответ на внешние раздражители (инфекции, воспаление, эндо-, экзотоксины), способствующие иммунным процессам, шоковому воспалению, активации эндотелиоцитов и атеросклерозу, ИБС, ИМ, ЗСН и эндотелиальной дисфункции. Через цитокины опосредуются воспалительныне и иммунные реакции.
Механизм и локализация3,35,103

1. Поступают в эндотелиальные клетки из
2. циркулирующей крови
3. собственно эндотелия
4. внесосудистых областей (лейкоцитов, перицитов, макрофагов, миоцитов, фибробластов).
5. Действуют аутокринно или паракринно.

Молекулы клеточной адгезии (МКА)38,39,41
Молекулярные взаимодействия, ответственнные за клеточную адгезию (как межклеточную, так и между клетками и внеклеточным матриксом), хорошо структурированы и пребывают под сложным контролем молекул клеточной адгезии (МКА). К данным молекулам относятся кадгерины, интегрины, селектины и семейство иммуноглобулинов. Они участвуют в широком диапазоне биологических процессов, включая агрегацию тромбоцитов, гемостаз, адгезию лейкоцитов и экстравазацию, иммунные реакции, воспаление и поддержание эндотелиально-сосудистой целостности. Болезнетворные состояния могут являться следствием утраты адгезивных свойств или чрезмерной стимуляции адгезии. При высоком уровне МКА развиваются сосудистые заболевания, атеросклероз, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипертензия, ишемическая болезнь сердца, может возникать необходимость в чрескожной транслюминальной ангиопластике/рестенозе.

Интегрины

На рисунке ниже представлена структура семейства интегриновых белков. Интегрины можно разделить на группы на основании бета- субъединиц. Большинство последних связаны более чем с одной альфа-субъединицей. Это эволюционирующее семейство белков.

Фазы взаимодействий между лейкоцитами и эндотелием29

1. Свертывание, первичная преходящая адгезия
2. активация
3. адгезия, связывание и проникновение
4. диапедез, трансэндотелиальная миграция.

Этапы адгезии лейкоцитов4

Межклеточная адгезия, позволяющая нейтрофилу покинуть кровоток, начинается с неактивного состояния (в покое) как самого нейтрофила, так и сосудистого эндотелия. Активированный воспалительным стимулом, эндотелий экспрессирует селектины, связывание которых с соответствующими рецепторами нейтрофилов запускает процесс усиливающейся адгезии последних с сосудистой стенкой. Нейтрофилы активируют собственные интегрины, связывающиеся с эндотелиальными ММК, способствуя выраженной стационарной адгезии. Трансэпителиальная миграция может контролироваться последующими адгезивными взаимодействиями.

Четырехэтапная модель адгезии лейкоцитов и их трансмиграции через эндотелиальный монослой в условиях динамического кровотока в зонах захвата. Захват и связывание лейкоцитов (этапы 1 и 2) опосредуются в основном взаимодействием между селектинами и углеводами, хотя животные модели позволяют предполагать, что в данный процесс вовлечены и члены семейства иммуноглобулинов. Также - интегрины, не поддающиеся экспрессии нейтрофилами в состоянии покоя, способны запускать первичную адгезию лимфоцитов с эндотелиоцитами. Выраженная адгезия (этап 3) имеет место, когда лейкоциты сталкиваются с активирующими сигналами, скручиваясь у эндотелия. Зависимое от активации прикрепление |32-интегринов нейтрофилов к ММК-1 эндотелия поддерживает такую прочную или вторичную клеточную адгезию к сосудистой стенке. На данном этапе также могут вовлекаться моноциты и лимфоциты. Трансмиграция (этап 4) может иметь место при благоприятном хемотактическом градиенте в монослое. Молекулы эндотелиально-тромбоцитарной адгезии 1 (МЕТА-1), экспрессирующиеся в зонах сцепления эндотелиоцитов, необходимы для трансмиграции путем гомологического связывания с лейкоцитами. Также антитела против рг/МКК-1, блокирующие прочную адгезию, оказывают подобное влияние на трансэндотелиапьную миграцию нейтрофилов.

Эндотелиальная активация: адгезивные взаимодействия во время миграции
лейкоцита (моноцита)29

Идентифицировано несколько событий с помощью прижизненных микроскопических исследований во время кровотока. Адгезивные взаимодействия, вовлеченные в процесс миграции лейкоцита, включают несколько отдельных фаз: (1) начальная транзиторная адгезия (ролинг), (2) активация, (3) сильная адгезия (остановка и спрединг) и (4) трансэндотелиальная миграция (диапедез).
Молекулы, вовлеченные в процесс

Недавние исследования in vitro и in vivo свидетельствуют, что ролинг опосредуется через множественные низкоаффинные взаимодействия между рецепторами селектина и родственными с ними карбогидратными лигандами. Сильная адгезия и диапедез в основном зависят от интегрина и иммуноглобулин-подобных протеинов. CD34 — кластер дифференциации 34- РЕСАМ — молекула адгезии тромбоцита к эндотелиальной клетке- ICAM — молекула межклеточной адгезии- IL — интерлейкин- MAdCAM — молекула адгезии к клетке слизистой- МСР — моноцитарный хемоатрактантный протеин- MIP — макрофагальный ингибиторный протеин- PAF — фактор активности тромбоцитов- sLex — сиалил Lewis- VCAM — молекула адгезии к сосудистой клетке.

Гипертензия, гиперлипидемия и сахарный диабет — взаимосвязи 40

O.- — стимулируется окисленными ЛПНП, А-ll и гипертензией. O.- активирует NF-kB, продуцирующий CAMs и цитокины.

Эндотелиальное повреждение и воспалительные реакции при атерогенезе, высоком уровне липидов, высоком АД, СД, курении, пожилом возрасте, инфекциях41
Эндотелиальная дисфункция или повреждение

Атеросклероз

1. Атеросклероз является патологией сосудистой стенки
2. Он НЕ является заболеванием просвета сосуда
3. ИБС — внепросветное поражение.

ИБС: внепросветное поражение: принцип Глагова

68% ИМ: <50% стеноза- 14% ИМ: выраженный стеноз ИМ является первым симптомом ИБС у 62% мужчин и 46% женщин.
Окисленный Х-ЛПНП: частый запускающий фактор сердечных катастроф
Окисленный Х-ЛПНП повышен при заболеваниях, сопровождающихся выраженным оксидативным стрессом (дислипидемия, гипертензия и диабет). Он индуцирует хроническую воспалительную реакцию в атеросклеротических бляшках. Зрелые бляшки содержат большую, заполненную липидами сердцевину с защитным фиброзным покровом. Механическое напряжение и активированные макрофаги и Т-лимфоциты, продуцирующие цитокины, ослабляют последний, что приводит к хрупкости и разрыву с такими клиническими последствиями, кактранзиторная ишемия, нестабильные ишемические синдромы, инфаркт миокарда и смерть.

Структура атеросклеротической бляшки

Характеристики бляшек, склонных к разрыву

Атерома, не являющаяся очевидной при ангиографии

Из Topol: Interventional Cardiology Update, 1995, p. 14.
Ремоделирование: стабильные и нестабильные бляшки: двунаправленный процесс

Макрофагальная металлопротеиназа 3 (ММРЗ)

1. Высокая концентрация в бляшках, в которых происходит ремоделирование
2. Разъедает стенку сосуда
3. Вызывает разрыв бляшки

Распространенность атеросклероза и ИБС поданным внутрисосудистого УЗИ

Лечение эндотелиальной активации и ЭД3

1. Снижениеинтенсивностивлиянияиликонцентрациитриггеров4
2. Лечение дислипидемии: снижение концентрации окЛПНП, Лп(а), триглицеридов, повышение уровней Л ПВП
3. Статины (биологические эффекты включают снижение уровней липидов, стабилизацию эндотелиальной дисфункции, подавление воспалительной реакции в атеросклеротических бляшках, стабилизацию бляшки и снижение риска тромбообразования)
4. Контроль сахарного диабета
5. иАПФ
6. БРА
7. БКК
8. Антиоксиданты
9. Лечение гомоцистеинемии (фолиевая кислота, витамины В6, В12)
10. Снижение системной чувствительности
11. Омега-З полиненасыщенные жирные кислоты
12. Доноры оксида азота
13. Эстрогены и модуляторы эстрогеновых рецепторов
14. БКК
15. Цинк

Лечение эндотелиальной активации и ЭД49
Биогуморальные и биомеханические триггеры

ПНЖК — полиненасыщенные жирные кислоты- ДГК — докозагексеноевая кислота- ЭПК — эйкозапентеноевая кислота- ЗГТ — заместительная гормональная терапия.

Резюме
Атеросклероз

Атеросклероз представляет собой воспалительное поражение сосудистой стенки (интимы и средней оболочки), начинающееся в раннем возрасте. Активация и дисфункция эндотелия запускают атеросклеротический процесс после структурно-функциональных изменений эндотелиальной стенки. Различные белковые молекулы и поверхностные иммунологические маркеры активируют адгезию и миграцию лейкоцитов, поглощение окисленного Х-ЛПНП макрофагами, формирование пенистых клеток и другие процессы, запускающие атеросклероз.
Цитокины и другие биогуморальные медиаторы наряду с биохимическим стрессом, в сочетании с сигнальной передачей, ядерной транскрипцией и экспрессией специфических генов активно участвуют в этих механизмах.
Лечение эндотелиальной активации и дисфункции имеет два основных направления:

1. Снижение интенсивности воздействия и концентрации триггеров
2. Гипертензия: БРА, иАПФ, БКК
3. Гиперлипидемия: статины
4. Сахарный диабет
5. гомоцистеин: витамины В6, В12, фолиевая кислота.
6. Снижение системной чувствительности
7. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты
8. Повышение биодоступности NO: БРА, иАПФ, БКК
9. Эстрогены и модуляторы эстрогеновых рецепторов
10. Цинк.