Вторая фаза желудочковой аритмии - аритмии сердца (5)
Если собака переживает раннюю фазу аритмии, вызванной постоянной окклюзией ЛПНКА, то наступает период относительного спокойствия в электрической активности сердца, который
Рис. 6.10. Трансмембранные потенциалы действия и внеклеточные потенциалы, зарегистрированные в сердце собаки insitu.
Потенциалы до окклюзии левой передней нисходящей коронарной артерии и через 5 мин после окклюзии накладываются друг на друга при использовании артефакта стимуляции предсердий в качестве точки отсчета во времени. Отмечается крайне большая задержка активации ишемической клетки эпикарда, которая деполяризуется тогда, когда нормальная клетка уже реполяризовалась. Отрицательная «волна Т» на локальной электрограмме, полученной в зоне ишемии, представляет собой внутреннюю дефлексию, вызванную задержкой активации. Слева показано протекание тока повреждения в момент, отмеченный пунктирной линией. В этот момент сердечного цикла ток повреждения образует источник тока в нормальном миокарде пограничной зоны и сток — в мне ишемии [66].
может длиться до 10 ч. За периодом отсутствия нарушений ритма следует продолжительный период спонтанного возникновения быстрой желудочковой тахикардии, который может продолжаться до 72 ч [10, 11, 43, 51]. В следующих разделах мы представим экспериментальные данные, свидетельствующие о том, что место возникновения, клеточные электрофизиологические механизмы и реакция нарушений ритма на антиаритмические препараты в этом случае отличаются от наблюдаемых при аритмии, развивающейся вскоре после постоянной окклюзии или после кратковременной окклюзии при реперфузии. Более того, мы постараемся представить четкие данные, показывающие, что такие нарушения ритма во многом аналогичны наблюдаемым в госпитальную фазу желудочковой аритмии, возникающей у больных в первые несколько дней после проявления острых симптомов, указывающих на инфаркт миокарда.
Продолжительная ишемия миокарда вследствие окклюзии ЛПНКА у собаки вызывает некроз миокардиальных клеток, который может захватить все переднеперегородочные структуры левой половины сердца [72, 76]. Обычно четко определяются боковая, верхняя и задняя границы инфаркта. На эпикардиальной поверхности выявляется кольцевая зона клеток (иногда достигает трети толщины стенки левого желудочка), сохраняющих свою жизнеспособность [72, 76]. Граница этой зоны со стороны эпикарда имеет неправильную форму и не очень четкая- иногда небольшие участки инфарктного миокарда отделены от основной зоны инфаркта незатронутой, жизнеспособной тканью.
На эндокардиальной поверхности перед зоной инфаркта 2— 4 слоя миокардиальных клеток, определяемых как волокна Пуркинье, сохраняют свою жизнеспособность [74, 75]. Практически во всей центральной части зоны инфаркта миокарда (т. е. внутри стенки левого желудочка) выявляется относительно гомогенный некроз ткани. Интересно, что структура инфарктной зоны в случае кратковременной окклюзии ЛПНКА с последующей реперфузией отличается от таковой при постоянной окклюзии ЛПНКА. При инфарктах, вызванных кратковременной окклюзией, повсюду в зоне инфаркта определяются участки неповрежденного миокарда, которые либо полностью окружены повреждённой тканью, либо в виде ответвлений нормального миокарда вдаются в прилегающую зону инфаркта [76]. Боковые границы инфаркта имеют крайне неровные очертания- как на эндокардиальном, так и на эпикардиальном краях зоны инфаркта число слоев клеток, сохраняющих жизнеспособность, довольно вариабельно. На эндокардиальной поверхности инфаркта определяется от 4 до 15 таких слоев, что составляет почти треть толщины эпикарда [76]. Анатомия и характер некроза миокардиальных клеток при правостороннем инфаркте, вызванном постоянной окклюзией правой коронарной артерии у собаки, определенно напоминают инфаркт при кратковременной окклюзии ЛПНКА: некроз миокарда практически гетерогенен- края зоны весьма неровные- в пределах основной зоны инфаркта часто обнаруживаются пучки жизнеспособных мышечных волокон [77]. Структура зоны инфаркта миокарда, особенно в случае кратковременной окклюзии ЛПНКА, во многом напоминает наблюдаемую у больных с ишемической болезнью сердца или инфарктом миокарда [78, 80]. Сходство определяется следующими характеристиками: 1) наличие на эндокардиальной поверхности инфаркта участков миокардиальных клеток (15—20 слоев) с нормальными характеристиками окрашивания- 2) нормально окрашивающиеся пучки миокардиальных клеток разбросаны в толще пораженной инфарктом стенки левого желудочка. Такие признаки обнаруживаются во многих случаях аутопсии сердца человека
[78, 80], а также в случаях неокклюзивной коронарной недостаточности с инфарктом внутренней эндокардиальной части стенки
[81]. Аналогично этому, структура и характер некроза миокардиальных клеток при инфаркте правого желудочка у человека [82] обнаруживают большое сходство с инфарктом правого желудочка сердца собаки [77, 83] в отношении гетерогенности некроза и выживаемости субэндокардиальных волокон, покрывающих зону инфаркта.
Для определения места возникновения спонтанной желудочковой аритмии в позднюю фазу El-Sherif и соавт. [84] осуществили одновременную биполярную регистрацию электрической активности во многих точках эпикардиальной поверхности и на отдельных участках эндокарда, а также интрамурально с помощью метода компьютерного мультиплексирования. Авторы отметили, что нарушение ритма возникает в фокусе, расположенном в сети выживших субэндокардиальных волокон Пуркинье перед зоной инфаркта, причем часто происходит смещение доминирующего пейсмекера. В ранних исследованиях, где использовалось ограниченное количество биполярных регистрирующих электродов, также указывается на субэндокардиальную сеть волокон Пуркинье как место происхождения тахиаритмии [47, 74, 85]. Более того, Scherlag и соавт. [47] находят, что многие эктопические возбуждения возникают в эпикарде зоны инфаркта, так как электрическая активность в этом месте предшествует тахикардическому зубцу Q [47]. При исследовании экспериментального инфаркта, ограниченного исключительно правым желудочком сердца собаки, Sugi и соавт. [83] пришли к выводу, что спонтанная желудочковая тахиаритмия в позднюю фазу возникает как в эндокарде, так и в эпикарде. Как сообщалось этими авторами, желудочковая аритмия развивается также через 24 ч после постоянной окклюзии правой коронарной артерии у собаки [83].
Кроме спонтанной формы желудочковой аритмии, у тех же собак при стимуляции с частотой свыше 300 уд/мин возникает другая форма желудочковой тахиаритмии при частоте от 230 до 450 уд/мин (в среднем 345 уд/мин), т. е. при более высокой частоте, чем спонтанная тахикардия (154 уд/мин) [86, 87]. Данные, полученные El-Sherif и соавт. [87] при компьютерных исследованиях с изохронным картированием, предполагают, что искусственно индуцированная быстрая желудочковая тахикардия возникает в выживших, но явно электрофизиологически аномальных эпикардиальных слоях зоны инфаркта левого желудочка при участии механизма циркуляции [87]. Более того, такая тахикардия легко переходит в фибрилляцию желудочков, особенно если вызванный быстрый ритм является полиморфным желудочковым ритмом, а тахикардия развивается по типу torsade de pointes [87].
С целью выяснения механизма (ов) спонтанной желудочковой аритмии Scherlag и соавт. [47] определяли «автоматизм» желудочков после замедления предсердной активности с помощью стимуляции вагуса. Оказалось, что при парасимпатической стимуляции «автоматический» ритм желудочков в среднем составляет 166 уд/мин (сравните: 39 уд/мин у контрольных собак) [47]. Более того, такой желудочковый ритм подавляется при высокой частоте стимуляции предсердий. Авторы полагают, что причиной спонтанных нарушений ритма является усиление автоматизма желудочков [47]. Регистрация трансмембранных потенциалов в частично деполяризованных субэндокардиальных волокнах Пуркинье, изолированных из зоны инфаркта левого желудочка в позднюю фазу аритмии, показала наличие спонтанной диастолической деполяризации, приводящей к генерированию импульсов (аномальный автоматизм), способных распространяться и возбуждать прилегающую ткань нормального миокарда (рис. 6.11) [74, 75, 88].
Рис. 6.11. Трансмембранные потенциалы, зарегистрированные в субэндокардиальных волокнах Пуркинье изолированного инфарктного миокарда собаки.
На обоих фрагментах (А и Б) верхняя кривая показывает потенциалы действия, зарегистрированные в эндокардиальной клетке на поверхности зоны инфаркта, а нижняя кривая — потенциалы действия в клетке прилегающего участка нормального миокарда. А — первые два импульса вызваны электрической стимуляцией препарата. В момент, отмеченный стрелкой, стимуляция была прекращена. В волокнах Пуркинье зоны инфаркта развивается спонтанная диастолическая деполяризация, приводящая к возникновению автоматической активности. Б — запись в тех же клетках несколькими минутами позже- импульсы возникают в автоматических волокнах Пуркинье зоны инфаркта (верхняя кривая) и проводятся в нормальный миокард [74].
Позднее El-Sherif и соавт, показали, что в выживших в зоне инфаркта субэндокардиальных волокнах Пуркинье с потенциалом покоя —60 мВ (в среднем) может иметь место задержанная постдеполяризация с последующим развитием триггерного автоматизма либо при частой стимуляции, либо при изменении медленного автоматизма волокон Пуркинье, который обычно присутствует в этот период аритмии (рис. 6.12) [74, 88].
Отдельные исследования тканей, полученных у собак с изолированным правожелудочковым инфарктом в 24-часовой период аритмии, также показали повышенную автоматическую активность выжившего субэндокардиального волокна Пуркинье, что свидетельствует об ответственности повышенного автоматизма в этом месте за возникновение нарушений ритма в этот период [83]. Таким образом, микроэлектродные исследования подтверждают представление о том, что некий автоматический механизм (аномальный и/или триггерный) может послужить причиной появления эктопических возбуждений желудочков (по крайней мере многих из них) в позднюю фазу аритмии.
Рис. 6.12. Инициация триггерной активности за счет слабого фонового автоматизма волокон Пуркинье, выделенных из препарата сердца собаки через 24 ч после создания постоянной окклюзии левой передней нисходящей коронарной артерии.
На фрагментах А и Б представлена трансмембранная регистрация в волокнах Пуркинье в двух разных препаратах инфарктного эндокарда. Шкала времени (Т) показывает 1-секундные интервалы [84].
Позднее Fujimoto и соавт. [89] отметили отсутствие явной связи между замедлением интрамиокардиального проведения в ишемической зоне и возникновением желудочковых нарушений ритма в позднюю фазу у собак с постоянной окклюзией ЛПНКА. Авторы полагают, что механизмом развития поздней фазы желудочковой аритмии является аномальный автоматизм [89]. Быстрый желудочковый ритм, возникающий в выживших субэндокардиальных мышечных клетках при электрической стимуляции, по-видимому, обусловлен циркуляторным механизмом [86, 87], хотя определенную роль здесь может играть и триггерный автоматизм [84]. Значительное увеличение длительности потенциала действия субэндокардиальных волокон Пуркинье и возможность задержки проведения преждевременного стимула с последующей индукцией быстрой спонтанной повторной активности в препаратах in vitro [75, 90] явно указывают на циркуляцию возбуждения в субэндокардиальных зонах как на наиболее вероятный механизм, независимый от упомянутых выше субэндокардиальных участков, что может быть выяснено с помощью программной преждевременной стимуляции в позднюю фазу аритмии. Кроме того, еще недостаточно ясны изменения электрофизиологических свойств выживших субэпикардиальных мышечных клеток и их возможная роль, а также механизм развития нарушений ритма в позднюю фазу [86, 87]. Таким образом, очевидно, что механизм (или механизмы) 24-часовой аритмии гораздо сложнее, чем считалось раньше [9, 10].
Когда в спонтанно деполяризующихся волокнах Пуркинье возникает автоматический импульс, который распространяется на соседние клетки нормального миокарда желудочков, следует ожидать появления желудочковых эктопических возбуждений и соответствующего ритма. Время от времени по периметру зоны инфаркта возникает блок выхода различной степени [90]. Следовательно, нарушения ритма, которые развиваются в результате аномального автоматизма или даже триггерной активности, включают следующее: учащенный идиовентрикулярный ритм- непароксизмальная желудочковая тахикардия- независимые от основного ритма преждевременные возбуждения желудочков. Все они довольно обычны для первых нескольких дней после острого инфаркта миокарда у человека [43]. Например, ускоренный идиовентрикулярный ритм наблюдается у 30—40 % больных с острым инфарктом миокарда, что вполне соответствует частоте аномального автоматизма при экспериментальном инфаркте миокарда.
Гистологические и ультраструктурные исследования показывают, что при некоторых переднеперегородочных формах инфаркта миокарда на эндокардиальной поверхности инфарктной зоны сохраняются интактные волокна Пуркинье [91]. Более того, выжившие волокна содержат липидные включения, аналогичные выявляемым в волокнах Пуркинье при экспериментальном инфаркте миокарда у собаки [72, 74, 75]. Кроме указанного сходства экспериментального и клинического инфаркта, следует отметить, что, по данным электрофизиологических исследований, проведенных в лаборатории катетеризации, желудочковая тахикардия, наблюдающаяся в первый день после появления симптомов инфаркта, во многих случаях связана с аномальным автоматизмом [92]. Такие нарушения ритма не могут индуцироваться или устраняться с помощью электрической стимуляции желудочков. Эти данные показывают, что, несмотря на различия между экспериментальным и наблюдаемым в клинике инфарктом миокарда, исследования на моделях животных позволяют получить важную информацию о механизмах клинических нарушений ритма.
Фармакологические подходы
Изменения миокарда в месте возникновения нарушений ритма, а также изменения механизмов желудочковой аритмии в позднюю фазу (в отличие от ранней фазы) могут иметь важное значение для выбора медикаментозной терапии. Например, Nattel и соавт. [62] отмечают, что при введении апринидина через 24 ч после окклюзии ЛПНКА его антиаритмическое действие существенно отличается от наблюдаемого в случае применения этого препарата сразу после окклюзии, хотя его концентрация в соответствующих миокардиальных зонах в обоих случаях практически одинакова. Авторы полагают, что при 24-часовой аритмии апринидин более эффективен, чем в раннюю фазу аритмии, так как он способен подавлять усиленный желудочковый автоматизм, ответственный по крайней мере за часть поздних нарушений ритма [62].
Аналогичные результаты получены в других исследованиях при использовании лидокаина и прокаинамида, которые оказались весьма эффективными при 24-часовой аритмии [93]. То же отмечается в отношении более новых экспериментальных препаратов — этмозина [94] и пропафенона [95]. Интересно отметить, что реакция 24-часовой экспериментальной желудочковой тахикардии на антиаритмические препараты во многих отношениях аналогична реакциям на эти препараты у человека [43]. В отделении интенсивной терапии антиаритмики обычно успешно используются для контроля и подавления желудочковой тахикардии у больных, недавно перенесших инфаркт миокарда [43].
