Дефероксамин

Дефероксамин представляет собой коричнево-красное соединение трехвалентного железа. При удалении из ферриоксамина железа получается бесцветное вещест­во — дефероксамин. 100 мг дефероксамина мезилата связывают 8,5 мг Fе3+. Поскольку при физиологических значениях pH константа ассоциа­ции для железа (гораздо выше, чем для цинка, меди, никеля, маг­ния и кальция, препарат практически не связывает эти ионы.

Фармакодинамика

Дефероксамин связывает Fе3+ образуя ком­плекс в форме октаэдра. Получающийся ферриоксамин очень стаби­лен. Дефероксамин связывает железо, переходящее оттрансферрина к ферритину, а также свободное железо (остающееся в плазме после пол­ного насыщения трансферрина), не затрагивая напрямую железо гемо­глобина, гемосидерина и ферритина. Кроме того, дефероксамин свя­зывает и инактивирует железо, содержащееся в цитоплазме и митохон­дриях, предотвращая повреждение последних.

Фармакокинетика

У здоровых людей объем распределения дефероксамина колеблется от 0,6 до 1,33 л/кг, начальный Т1/2 составляет 5—10 мин, а конечный — около 6 ч. Препарат выводится в неизмененном виде клу­бочковой фильтрациейи канальцевой секреции. Ферриоксамин обладает меньшим объемом распределения, что говорит о лучшем проник­новении дефероксамина в ткани. Ферриоксамин полностью выводит­ся почками в течение 5 ч посредством клубочковой фильтрации с час­тичной реабсорбцией.

Исследования на животных

Дефероксамин значительно повышает выживаемость животных при экспериментальном отравлении железом. Летальность напрямую за­висит от задержки до начала введения препарата. Но скарм­ливание собакам комплекса железа с дефероксамином сопровождается летальностью от 40 до 100%, что позволяет предполагать возможное усиление токсичности при приеме дефероксамина внутрь.

Клинические испытания

В одном из ранних клинических испытаний дефероксамин вводился в/в по 1 г 2—6 раз/сут с максимальной скоростью 15 мг/кг/ч. Из 28 больных с шоком, комой и их сочетанием погибло лишь трое (одному из них лечение было начато с запозданием).

Изменение цвета мочи

Об эффективности дефероксамина пытались сулить по цвету мочи. Красное или оранжево-коричневое окрашивание мочи указывает на выведение за сутки 10—30 мг железа. Отсутствие изменения цвета мочи при введении дефероксамина говорит о малой экскреции железа, од­нако сравнение корректно лишь с цветом мочи до назначения препара­та. Экскреция железа с мочой никак не связана с клинической симпто­матикой и эффективностью дефероксамина.

Длительность лечения

Оптимальная длительность лечения дефероксамином неизвестна. В опытах на собаках сывороточная концентрация железа достигала мак­симума через 3—5 ч, после чего быстро падала из-за быстрого перехода железа в ткани. В одном клиническом исследовании сывороточная концентрация железа падала в первые 12 ч с исходных 500 мкг% при­мерно до 100 мкг%. По другим данным, большая часть железа покидает кровь к 24 ч. Поскольку длительное лечение дефероксамином сопря­жено с токсичностью, вводить препарат более 24 ч обычно не рекомен­дуется.

Побочные эффекты

При остром отравлении железом дефероксамин может вызвать артери­альную гипотонию (ее тяжесть зависит от скорости инфузии) и син­дром острого повреждения легких. У больных с гемосидерозом помимо поражения легких описаны нарушения зрения, слуха и инфекционные осложнения. Патогенез артериальной гипотонии недостаточно изу­чен, предполагается ее связь с высвобождением гистамина. Играет роль также характерная для отравления железом гиповолемия. Безо­пасная скорость введения дефероксамина не установлена. Сегодня считается, что при в/в инфузии она не должна быть больше 15 мг/кг/ч.

Синдром острого повреждения легких развивается у больных с ост­рым отравлением железом, которым в/в введение дефероксамина по 15 мг/кг/ч проводилось более суток. Сывороточная концен­трация железа у этих больных к 24 ч уже была нормальной, и причина столь длительной терапии неизвестна.

Лечение дефероксамином предрасполагает к развитию инфекций, вызванных рядом необычных возбудителей (Yersinia enterocolitica, гри­бы класса Zygomycetes, Aeromonas hydrophila). Вирулентность этих микроорганизмов возрастает при использовании ферриоксамина в ка­честве необходимого для их роста источника белка — переносчика же­леза.

Поражение глаз со снижением остроты зрения, гемералопией, цве­товой слепотой и пигментной дегенерацией сетчатки наблюдалось при непрерывной в/в инфузии дефероксамина по поводу талассемий и других состояний с хронической перегрузкой железом или алюмини­ем. Описана также ототоксичность с типичными для частичной или полной глухоты изменениями на аудиограммах. Кратковременная те­рапия дефероксамином при остром отравлении железом не вызывает нарушений зрения и слуха.

Употребление дефероксамина при беременности

Тяжелое отравление железом с поражением внутренних органов может вызвать самопроизвольный аборт, преждевременные роды или гибель матери. Тератогенностью дефероксамин не обладает. Ни железо, ни дефероксамин не проникают через плаценту’. Наблюдение за 40 бере­менными, получавшими интенсивное лечение дефероксамином в свя­зи с талассемиями, не выявило у препарата тератогенных свойств. По­этому показания к назначению дефероксамина при остром отравлении железом у беременных те же, что у других женщин.

Применение при отравлении алюминием

Риск отравления алюминием высок у больных, получающих гемодиа­лиз. Другие причины отравления алюминием — промывания мочевого пузыря раствором квасцов и частое использование алюминийсодержа­щих антацидов. При связывании алюминия с дефероксамином образу­ется алюминоксамин, который выводится почками. При ХПН алюминоксамин хорошо выводится при гемодиализе, особенно через высокопроницаемую мембрану. Доза дефероксамина определяется сывороточной концентрацией алюминия, клинической симптомати­кой и эффективностью лечения. Для максимальной эффективности лекарство вводят по 15 мг/кг/сут в течение часа за 6—8 ч до гемо­диализа.

Показания, способ применения, дозы

До 1976 г. дефероксамин предпочитали вводить в/м, а в/в инфузии проводили лишь при шоке. Но при в/в введении лекарства экскреция железа с мочой значительно выше. Сегодня этот путь введения рекомендуется во всех случаях.

Показания к применению дефероксамина и режимы его введения определяются в основном эмпирически- по-видимому, для макси­мальной эффективности и минимального риска токсичности лечение должно длиться 24 ч. При хорошей переносимости скорость инфузии обычно постепенно повышают до 15 мг/кг/ч, однако правильность этого подхода не доказана. При нетяжелых отравлениях дефероксамин можно вводить в/м в дозе 90 мг/кг (до 1 г детям и до 2 г взрослым), но эти инъекции болезненны, и у детей их приходится делать дробно. По­этому большинство врачей предпочитают в/в введение. У детей суточ­ная доза (согласно рекомендации производителя) ограничивается ско­ростью инфузии. У взрослых принято не превышать 6—8 г/сут, хотя на практике без последствий вводились и вдвое большие дозы.