Фармакодинамика лекарственных средств
Клиническая фармакодинамика — раздел клинической фармакологии, изучающий изменение состояния определённых функций организма в ответ на воздействие лекарственных средств. Фармакодинамика включает механизм развития, характер, силу и длительность фармакологических эффектов лекарственных средств.
Лекарственные средства, связываясь с клетками органов и тканей, модифицирует функции молекул-мишеней: рецепторов, эффекторов, ферментов, вторичных переносчиков, что в конечном итоге и приводит к усилению, ослаблению или стабилизации реакций организма.
Химическая природа молекул-мишеней сложна и неоднородна- в большинстве своём это белковые молекулы, в их состав могут входить также нуклеиновые кислоты, ионы, липиды, нуклеотиды, гликозиды, цереброзиды. Они характеризуются определённым пространственным расположением различных функциональных групп.
К молекулам-мишеням относят большое количество специфических рецепторов гормонов, нейромедиаторов и нейромодуляторов.
Гормоны и нейромедиаторы взаимодействуют с 4 основными типами рецепторов, 3 из которых входят в состав цитоплазматической мембраны, а четвёртый представляет собой растворимые внутриклеточные рецепторы (например, для стероидных и тиреоидных гормонов).
Рецепторы первого типа (80% всех рецепторов), например адрено-, м-холинорецепторы, опиоидные рецепторы, сопряжены с G-белками. Лиганды этих рецепторов чаще всего гидрофильны. Взаимодействие со специфическими веществами происходит на наружной стороне цитоплазматической мембраны и приводит к активации G-белков, в свою очередь стимулирующих или инактивирующих различные эффекторные системы, например аденилатциклазную, гуанилатциклазную, инозитолфосфатную, ионные каналы.
Видео: ЛЕФНО (Лефлуномид) / LEFNO
Рецепторы второго типа представляют собой тирозиновые протеинкиназы (например, рецепторы инсулина, эпидермального фактора роста и др.). Связывание лиганда внеклеточным доменом этих рецепторов приводит к активации протеинкиназного внутриклеточного домена, что выражается в фосфорилировании аминокислотных остатков тирозина в различных регуляторных белках.
Рецепторы третьего типа — н-холинорецепторы, глициновые и другие рецепторы, представленные катионными или анионными каналами. Связывание лигандов с мембранными белками приводит к изменению проницаемости мембраны для различных ионов, т.е. к изменениям мембранного потенциала или внутриклеточной концентрации ионов.
При химическом или физико-химическом взаимодействии лекарственных средств с рецептором происходят изменения конформации определённых участков молекулы рецептора.
Наиболее часто характер реакции, её сила, обратимость и продолжительность обусловлены свойствами связи лекарственных средств с рецептором или другими видами молекул-мишеней. При назначении лекарственных средств с целью временного воздействия на функциональные системы организма необходимо, чтобы связь с молекулой-мишенью была обратимой. Однако определить степень обратимости трудно, поскольку обычно характер взаимодействия сложен, в нём могут участвовать одновременно различные виды связей, что во многом определяется соответствием пространственной структуры лиганда и расположения и подвижности функциональных групп в активном центре рецептора.
Самые слабые связи между лекарственных средств и молекулой-мишенью — ван-дер-ваальсовы. Они обусловлены дипольными взаимодействиями и наиболее часто определяют специфичность влияния веществ на реактивные системы.
В большинстве случаев на начальных этапах фармакологической реакции между лекарственных средств и. рецептором возникают обратимые ионные связи. Некоторые лекарственных средств (например, алкилирующие соединения) образуют с биологическими субстратами прочные и необратимые ковалентные связи или же индуцируют формирование ковалентных связей внутри молекулы-мишени, действуя в качестве окислителей или восстановителей функциональных групп. Важное значение имеет образование координационных ковалентных связей, простой моделью которых считают стабильные хелатные комплексы (например, соединение унитиола с мышьяком).
Видео: Введение Общая фармакология 1 ч С Ю Штрыголь
Количественная характеристика реакции на однократное воздействие лекарственных средств определяется двумя параметрами: соотношением числа занятых лекарственных средств рецепторов к их общему количеству и временем диссоциации комплекса лекарственных средств со специфическим рецептором. Силу фармакологического ответа можно прогнозировать по кинетическому уравнению Михаэлиса-Ментен, согласно которому эффект пропорционален количеству рецепторов, взаимодействующих с лекарственных средств, и характеру протекающих конформационных изменений. Правомерность этой теории чётко демонстрируется при проведении заместительной терапии: инсулинотерапии при сахарном диабете, назначении препаратов железа при железодефицитной анемии и т.д. Для некоторых препаратов увеличение дозы не вызывает нарастания выраженности дальнейшего эффекта, так как все молекулы мишени уже вовлечены во взаимодействие. Этим можно объяснить, например, тот факт, что увеличение дозы некоторых органических нитратов после наступления их основного фармакологического эффекта не приводит к его нарастанию, но побочное действие может развиться.
Вполне естественно, что многообразие механизмов действия лекарственных средств невозможно представить в виде нескольких процессов даже схематично. Эффективен только многофакторный анализ, учитывающий состояние системы в целом, локализацию молекул-мишеней, с которыми взаимодействуют лекарственных средств, и их свойства. Сложность оценки взаимодействия заключается также и в том, что определённая молекула-мишень реагирует с несколькими лекарственных средств, а последние в свою очередь — с различными функциональными молекулами-мишенями.
Характер и сила взаимодействия лекарственных средств и молекулы-мишени проявляется фармакологическим ответом, который наиболее часто обусловлен прямым действием препарата, реже — изменением функциональных характеристик сопряжённой системы и только в единичных случаях может быть рефлекторным.
Основное действие лекарственных средств — эффект лекарственного вещества, используемый в лечебных целях у данного пациента. Другие фармакологические эффекты рассматриваемого лекарственных средств второстепенные. В тех случаях, когда они вызывают функциональное нарушение, их рассматривают как побочные действия. Один и тот же эффект в одном случае считают основным, а в другом — второстепенным [например, основной эффект атропина сульфата при брадикардии — увеличение частоты сердечных сокращений (ЧСС), а при язвенной болезни желудка — снижение секреции пищеварительных желёз].
Оказываемое лекарственных средств действие проявляется системно (генерализованно) или местно (локально). Локальные эффекты наблюдаются, например, при назначении мазей, присыпок. В большинстве случаев при проникновении лекарственных средств в биологические жидкости организма проявляется его системное действие.
Способность многих лекарственных средств при монотерапии воздействовать на различные уровни регуляции и процессы клеточного метаболизма одновременно в нескольких функциональных системах или органах объясняет полиморфизм (плейотропность) их фармакологического эффекта. С другой стороны, многообразие мишеней воздействия на всех уровнях регуляции позволяет объяснить одинаковый фармакологический эффект лекарственных средств, имеющих различный механизм действия, например гипотензивное действие диуретиков, бета-адреноблокаторов, вазодилататоров.
Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса обозначают термином "аффинитет". Благодаря хаотическому движению молекул лекарственных средств оказывается вблизи определённого участка рецептора и при высоком аффинитете вызывает эффект даже при низкой концентрации. При увеличении концентрации молекулы вступают в реакцию с активными центрами других рецепторов, к которым лекарственных средств имеет меньший аффинитет — возрастает количество фармакологических эффектов, исчезает избирательность (селективность) действия. Например, бета -адреноблокаторы в небольших дозах блокируют только бета1-адренорецепторы, однако при увеличении дозы действуют на все бета -адренорецепторы.
В связи с этим при увеличении дозы наряду с некоторым усилением клинического эффекта лекарственных средств всегда значительно возрастают частота и количество побочных (нежелательных) реакций.
При прогнозировании и оценке эффективности действия лекарственных средств необходимо учитывать состояние молекул-мишеней как основной, так и сопряжённой систем. Нередко преобладание нежелательных (побочных) реакций над клиническим эффектом обусловлено нарушением физиологического баланса вследствие индивидуальных различий или характера заболевания.
Более того, сами лекарственных средств могут изменять количество активных молекул-мишеней, влияя на скорость их синтеза или разрушения или индуцируя различные модификации мишеней под действием внутриклеточных факторов, что приводит к изменениям аффинитета и определяет одну из форм лекарственного взаимодействия.
Способность лекарственных средств в результате взаимодействия с рецептором вызывать реакцию, соответствующую функциональной значимости этого рецептора, обозначают термином "внутренняя активность". лекарственных средств, обладающие аффинитетом к рецептору и дополнительно внутренней активностью, известны как агонисты рецептора. лекарственных средств, обладающие аффинитетом к рецептору и препятствующие взаимодействию с рецептором эндогенных и экзогенных агонистов, известны как антагонисты рецептора.
Лекарственные средства, сочетающие свойства агониста и антагониста, обозначают термином "частичные (парциальные) агонисты". В тех случаях, когда превалирует блокирующий эффект лекарственных средств, применяют термин "антагонист с собственной активностью".
Видео: Михаил Подгаец, ВВС ЛАБ. Популярно о разработке лекарств и Человеке 2.0. Лекция 26.11.15
По фармакологическим эффектам все лекарственных средств можно подразделить на оказывающие специфическое и неспецифическое действие.
Препараты, оказывающие неспецифическое действие, вызывают широкий спектр фармакологических эффектов, влияя на различные биохимические системы. К этой группе лекарственных средств относят в первую очередь витамины, глюкозу, аминокислоты, микроэлементы, растительные адаптогены (например, препараты женьшеня, элеутерококка). Эти препараты имеют широкие показания к применению в связи с отсутствием чётких границ, определяющих их основной фармакологический эффект.
Если лекарственных средств влияет как агонист или антагонист на рецепторный аппарат определённых систем, его действие рассматривается как специфическое. К этой группе лекарственных средств относят антагонисты и агонисты а- и бета-адренорецепторов, м- и н-холинорецепторов и т.д. Влияние данных препаратов на рецепторы проявляется независимо от тканевого расположения последних. Поэтому, несмотря на специфичность действия этих средств, фармакологическое действие будет разнообразным. Так, ацетилхолин вызывает сокращение гладких мышц бронхов, ЖКТ, увеличивает секрецию слюнных желёз, атропин оказывает противоположное действие. Широкий спектр фармакологических эффектов вызывают, например, стимуляторы и блокаторы а- или бета-адренорецепторов, расположенных в различных органах и регулирующих многочисленные функции.
Избирательность (селективность) действия проявляется в том случае, если лекарственных средств изменяют активность одного из компонентов системы. Например, пропранолол блокирует все р-адренорецепторы. Атенолол — селективный антагонист бета-адренорецепторов, так как блокирует только бета-адренорецепторы сердца и не влияет в небольших дозах на бета2-адренорецепторы бронхов. Сальбутамол — специфический агонист бета2-адренорецепторов, влияет на бета2-адренорецепторы бронхов и лишь незначительно на бета,-адренорецепторы сердца.
Избирательность препарата обусловлена способностью накапливаться в эффекторной ткани (что определяется физико-химическими свойствами препарата) и/или сродством к молекуле-мишени.
Фармакологический эффект наступает быстрее и более выражен, если большая часть рецепторов взаимодействует с лекарственных средств. Это происходит только при высоком аффинитете лекарственных средств, молекула которого может иметь структуру, сходную с естественным агонистом. Активность агониста в большинстве случаев пропорциональна скорости образования и диссоциации комплекса с рецептором. При повторном введении лекарственных средств достаточно часто возникает ситуация, когда не все рецепторы освободились от предыдущей дозы или произошло истощение количества медиатора, поэтому повторный эффект бывает слабее первого. Подобное состояние обозначают термином "тахифилаксия".
Таким образом, при введении лекарственных средств возможны следующие реакции: ожидаемая фармакологическая реакция, гиперреактивность (повышенная чувствительность организма к вводимому лекарственных средств), толерантность (снижение чувствительности к применяемому лекарственных средств), идиосинкразия (индивидуальная повышенная чувствительность к данному лекарственных средств), тахифилаксия (быстро развившаяся толерантность).
После введения препарата выделяют латентный период действия, период максимального действия, период удержания эффекта и период последействия. Длительность латентного периода лекарственных средств определяет его выбор, особенно при ургентных ситуациях- в одних случаях латентный период равен секундам (сублингвальная форма нитроглицерина), в других — дням и неделям (верошпирон, кризанол). Длительность латентного периода в одних случаях обусловлена постоянным накоплением препарата (например, резохина, делагила) в месте его воздействия, в других зависит от опосредованного (косвенного, непрямого) действия (например, гипотензивный эффект бета -адреноблокаторов). Период удержания эффекта — объективный фактор, определяющий кратность назначения и длительность приёма лекарственных средств.
Необходимо также отметить, что быстрота наступления эффекта, его сила и продолжительность зависят от нескольких факторов.
Имеют значение скорость введения и количество лекарственных средств, вступившего во взаимодействие с рецептором, например внутривенное струйное введение 40 мг фуросемида вызывает более быстрый и выраженный диуретический эффект, чем введение 20 мг также в/в или приём 40 мг внутрь.
Важную роль играют состояние функциональных систем, скорость и последовательность включения звеньев реакций, определяющих желаемый эффект. При сохранной функциональной системе время наступления фармакологического ответа на адекватное воздействие на неё будет количественно и качественно постоянным. При чрезмерном или недостаточном воздействии возможно развитие побочных действий- подобная же реакция может отмечаться при органических изменениях в системе. Так, при сильном болевом синдроме, сопровождающемся снижением АД, нарушаются как всасывание лекарственных средств, принимаемых внутрь, так и реакции функциональных систем. Функциональное состояние основных систем зависит и от возраста пациента.
Видео: MSD Zuprevo Cattle Фармакокинетика
Не меньшее значение имеет взаимодействие применяемых лекарственных средств. В одних случаях происходит усиление эффекта, в других — ослабление. Например, глюкокортикоиды восстанавливают чувствительность а- и бета -адренорецепторов к их агонистам. Циметидин замедляет биотрансформацию в печени теофиллина, анаприлина и других лекарственных средств, повышает их концентрацию в крови и усиливает клинический эффект. Фенобарбитал оказывает противоположное действие.
Важно также, что некоторые лекарственных средств эффективны лишь при наличии патологических изменений, например ненаркотические анальгетики снижают только повышенную температуру тела, антидепрессанты оказывают специфическое действие лишь при депрессии и т.д.
