Формирование липидных пятен, полосок, атероматозных бляшек, фиброатером - патоморфология и патогенез атеросклероза
Формирование поражений представляет собой стадийный процесс, это отражено в соответствующей классификации Стэри (1995).
Наиболее ранними хорошо верифицированными морфологическими признаками атеросклероза являются липидные пятна и липидные полоски, в основе развития которых лежит появление пенистых клеток (макрофагов, перегруженных липидами) и макрофагоподобных миоинтимоцитов (перегруженные липидами гладкомышечные клетки, т.е. пенистые клетки миоцитарного происхождения).
Липидные пятна представляют собой желтоватые точки диаметром до 1.5 мм, мягкой консистенции, не возвышающиеся над поверхностью эндотелия и не создающие препятствий току крови. Липидные пятна могут сформироваться в любом участке артериальной системы, но раньше всего появляются в аорте (здесь они могут обнаруживаться даже в раннем детском возрасте). А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева(1999) указывают, что в 10-летнем возрасте липидные пятна занимают около 10%, к 25 годам — до 30—50% внутренней поверхности аорты, к 15 годам — липидные пятна появляются в коронарных артериях, а к 35— 45 годам — в церебральных артериях.
Клеточный состав липидных пятен представлен преимущественно пенистыми клетками и Т-лимфоцитами. В значительно меньшем количестве в липидных пятнах находятся макрофаги (не нагруженные липидами) и гладкомышечные клетки (обогащенные липидами). В липидных пятнах липиды в виде эстерифицированного холестерина находятся преимущественно внутриклеточно (в пенистых и гладкомышечных клетках) и в небольшом количестве — внеклеточно.
В некоторых случаях липидные пятна подвергаются обратному развитию и бесследно исчезают. Механизм этого явления неизвестен. Липидные пятна иногда не претерпевают дальнейшего развития, процесс как бы застывает на этой стадии. Однако в ряде случаев липидные пятна претерпевают эволюцию в сторону дальнейшего развития ате- росклеротического процесса.
Липидные полоски — следующая ранняя стадия развития атеросклеротического поражения. Они образуются из липидных пятен, которые увеличиваются в размерах, становятся удлиненными (до 15 мм длиной) и более широкими (до 3 мм в диаметре). В отличие от липидных пятен, липидные полоски могут несколько возвышаться над эндотелием. Обычно липидные полоски формируются к началу второй декады жизни и состоят, как и липидные пятна, из пенистых клеток макрофагального и миоцитарного происхождения, нагруженных липидами в виде эфиров холестерина и Т-лимфоцитов. Внеклеточно расположенного холестерина в липидных полосках мало.
Гладкомышечные клетки, имеющиеся в липидных пятнах и полосках, не синтезируют в больших количествах компоненты ЭМ, но наблюдается их пролиферация по периферии атеросклеротического поражения.
Последующие стадии атеросклеротического поражения являются более поздними и глубокими. Стадия III по Стэри является промежуточной и характеризуется значительным отложением липидов во внеклеточном пространстве в виде эфиров холестерина и свободного холестерина, т.е. создаются предпосылки для образования липидного ядра бляшки.
Атерома (1Устадия) — дальнейшая стадия эволюции атеросклеротического поражения. Она характеризуется большим количеством экстрацеллюлярных липидов и образованием липидного ядра.
Дальнейшее прогрессирование атеросклеротического процесса закономерно приводит к развитию фиброатеромы (V стадия по Стэри).
бляшка на этой стадии имеет липидное ядро и фиброзную покрышку (рис. 4).
Липидное ядро является центральной частью фиброатеромы (атеросклеротической бляшки) и представляет собой аморфную массу, состоящую из эфиров холестерина, кристаллов свободного холестерина, продуктов распада эластических и коллагеновых волокон,
Рис. 4. Схема влияния метаболизма экстрацеллюлярного матрикса (ЭМ) на атерогенез в интиме.
Лимфоциты вырабатывают гамма-интерферон (IFN-y), ингибирующий продукцию коллагена гладкомышечными клетками Лимфоциты могут также передавать информацию либо путем выработки растворимых медиаторов, либо путем контактной активации макрофагов. Дальнейшая активация макрофагов может осуществляться, наряду с иными стимулами, также другими цитокинами, вырабатывающимися под влиянием продуктов оксидации липопротеинов. Активированные фагоциты могут высвобождать матриксные металлопротеиназы, вызывающие деградацию коллагена, и эластолитические ферменты, включая истинные неметаллоферменты, такие как катепсины S и К. Эти ферменты способствуют катаболизму мат- рикса Таким образом, на высоте воспаления интимы ЭМ, придающий биомеханическую прочность фиброзной капсуле, находится под двойным ударом: синтез снижается, а деградация нарастает. В результате фиброзная капсула истончается и ослабляется, что приводит к фатальному разрыву бляшки и тромбозу (Libby, 1995).
Липидное ядро атеросклеротической бляшки покрыто фиброзной покрышкой (капсулой), которая образуется вследствие секреции компонентов экстрацеллюлярного матрикса пролиферирующими и мигрирующими в интиму гладкомышечными клетками. Часть фиброзной капсулы, выступающей в просвет артерии, является значительно более плотной. Степень выраженности фиброзных изменений в атеросклеротической бляшке зависит от типа пенистых клеток. Если в атеросклеротической бляшке преобладают пенистые клетки макрофагального происхождения, то количество внеклеточных липидов в ней велико, липидное ядро достаточно хорошо выражено, а фиброзная покрышка сравнительно тонкая. Такие бляшки называют «желтыми», можно считать, что они развиваются на более ранних этапах по сравнению с фиброзными. «Желтые» бляшки более мягкие и ранимые, однако одновременно и более эластичные и очень незначительно уменьшают просвет артерии. Предполагается, что «желтые» бляшки потому имеют тонкую капсулу, что богаты у-интерфероном, который синтезируется Т-лимфоцитами, расположенными по периферии желтых бляшек (у-интерферон тормозит синтез коллагена гладкомышечными клетками и тем самым определяет небольшую толщину фиброзной капсулы). Тонкая соединительнотканная покрышка атеросклеротической бляшки может сравнительно легко повреждаться под влиянием высокого давления в артерии, сдавления артерии извне и других факторов. Разрывам соединительнотканной оболочки атеросклеротической бляшки способствуют протеолитические ферменты металлопротеиназы (коллагеназа, желатиназа, стромелизин), вырабатываемые макрофагами, тучными клетками и разрушающие экстрацеллюлярный матрикс. Истончению и разрыву капсулы может способствовать продолжающееся увеличение размеров ядра бляшки (наиболее часто это бывает при сахарном диабете).
Если пенистые клетки имеют миоцитарный генез, липидное ядро несколько меньше (хотя довольно часто может быть выражено значительно), совершенно явно преобладают фиброзные изменения, фиброзная оболочка хорошо выражена, плотна, и такая бляшка называется фиброзной или «белой». Она вызывает гемодинамически значимое сужение артерии.
Величина фиброатером значительно колеблется (от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в диаметре), фиброзные бляшки могут сливаться между собой. Характерна васкуляризация фиброзных бляшек (см. выше), происходящая преимущественно со стороны адвентиции. Атеросклеротические бляшки постепенно растут, увеличиваются в размера за счет накопления липидов, (т.е. за счет липидного ядра), фиброзной оболочки и очень часто за счет пристеночного тромбоза, образующегося в связи с трещинами, изъязвлениями, мелкими разрывами фиброзной покрышки, повреждением и гибелью эндотелиальных клеток над бляшкой.
В последующем атеросклеротические бляшки кальцифицируются, при этом наряду с кальцием происходит отложение морфогенетических белков костной ткани — остеокальцина, остеопонтина. Наиболее часто кальцифицируются брюшная аорта, коронарные артерии, артерии таза, бедренные артерии.
Прогрессирующее развитие атеросклеротической бляшки, особенно присоединение ее осложнений (см. далее), приводит к развитию критического стеноза пораженной артерии и соответственно к ишемии соответствующего органа.
