Роль иммунологических механизмов в развитии атеросклероза - патоморфология и патогенез атеросклероза
В настоящее время участие иммунологических механизмов в развитии атеросклероза не вызывает сомнений. Как указывалось ранее, в атеросклеротических бляшках протекает воспалительный процесс, в регуляции которого обязательно принимает участие Т-клеточное звено системы иммунитета. Согласно схеме Hanson (2001), субпопуляция Т-лимфоцитов — Т-хелперы-1 выделяют провоспалительные цитокины (у-интерферон, интерлейкин 1, фактор некроза опухоли-а). Эти цитокины способствуют развитию воспаления эндотелия путем активации эндотелиоцитов, макрофагов, стимуляции продукции свободных радикалов, протеолитических ферментов и значительного повышения коагулянтной активности.
Субпопуляция Т-лимфоцитов — Т-хелперы-2, напротив, продуцируют цитокины, обладающие противовоспалительным эффектом (интерлейкины 4, 10), а также тканевый фактор роста . Эти вещества стимулируют пролиферацию гладкомышечных клеток, развитие фиброза, усиливают процессы заживления. Таким образом, степень активности бляшки, ее стабильность или нестабильность зависят от взаимоотношений Т-хелперов-1 и Т-хелперов-2 и цитокинов, ими выделяемых. Не менее значимую роль играют аутоиммунные реакции, развивающиеся при атеросклерозе. По мнению Harats (2001), основными антигенами при атеросклерозе, в ответ на которые продуцируются соответствующие антитела, являются модифицированные (окисленные) липопротеины низкой плотности, HSP60 и (52-G-P1.
Окисленные ЛПНП становятся аутоантигенами, в ответ на их появление продуцируются антитела, в последующем формируются иммунные комплексы, эти процессы усугубляют течение атеросклеротического процесса, способствуя накоплению в макрофагах липидов, и превращению их в пенистые клетки (А. Н. Климов, Н. Г. Никульчева, 1999). В составе атеррсклеротической бляшки обнаружен особый клон Т-лимфоцитов, направленный против окисленных ЛПНП, и установлен высокий риск развития инфаркта миокарда у пациентов ИБС с высокими титрами антител к окисленным ЛПНП.
Антиген HSP60 относится к белкам теплового шока и экспрессируется на поверхности эндотелиоцитов. Эти белки обладают способностью предотвращать агрегацию внутриклеточных белков с измененной конформацией при различных стрессовых ситуациях, в частности, при тепловом шоке. Интересно, что хламидии также содержат белок теплового шока HSP65, очень близкий белку теплового шока у человека HSP60`. Wick (2001) предложил рассматривать атеросклероз как патологический процесс, развивающийся в организме человека в ответ на HSP65 хламидии. Механизм развития атеросклероза заключается в следующем. Различные патогенные факторы (вирусы, цитокины, гемодинамические силы, окисленные ЛПНП и др.) вызывают повышенную экспрессию на эндотелиоцитах HSP60, сходного с HSP65 хламидии. Большинство людей в силу очень высокой распространенности этой инфекции среди населения имеют антитела к антигену HSP65. При воздействии на эндотелий указанных патогенных факторов и экспрессии на эндотелиоцитах HSP60 антитела к белку теплового шока хламидии HSP65 перекрестно реагируют с белком теплового шока человека HSP60 (в силу их антигенного сходства) и вызывают повреждение эндотелия с включением дальнейших механизмов развития атеросклероза.
Антиген p2-GPI — это циркулирующий в крови белок, способствующий прикреплению антиэндотелиальных антител к эндотелию. Этот антиген входит в состав хиломикронов, ЛПВП, ЛПОНП, стимулирует продукцию эндотелиоцитами эндотелина, повышает активность свертывающей системы крови (стимулирует внутренний путь свертывания, факторы X, XII, агрегацию тромбоцитов, снижает активность первичного антикоагулянта протеина С). Антиген P2-GPI обнаруживается также в составе атеросклеротической бляшки. Предполагается, что появление антител к антигену (32-GPI способствует как формированию, так и прикреплению к эндотелию антиэндотелиальных антител, а также процессу дестабилизации атеросклеротической бляшки.
Заканчивая обсуждение механизмов развития атеросклероза и его патоморфологии, следует еще раз подчеркнуть, что монотеории патогенеза атеросклероза, отражающей все многообразные механизмы развития заболевания, не существует. Все вышеизложенные патогенетические факторы действуют комплексно, способствуя проявлению влияния друг друга. Однако в центре патогенеза атеросклероза находятся такие факторы, как повреждение эндотелия, проникновение в подэндотелиальное пространство атерогенных ЛПНП, их модификация, образование пенистых клеток с накоплением в них холестерина с последующим выходом его из этих клеток, накоплением его внеклеточно в подэндотелиальном пространстве интимы, миграция и пролиферация гладкомышечных клеток, захват ими липидов, продукция матрикса и формирование атеросклеротической бляшки.
Схема патогенеза атеросклероза представлена на рис. 6.
TGF-p — трансформирующий ростовой фактор- ФНО — фактор некроза опухоли- ИЛ — интерлейкин.
Рис. 6. Патогенез атеросклероза (отражены только основные патогенетические факторы).
50 лет — на 40%, 60 лет — на 30%, 70-80 лет — на 20% (В. С. Моисеев, А. В. Сумароков, 2001).
Атеросклероз является полиэтиологическим заболеванием и развивается под влиянием, как правило, одновременно нескольких причин. Этиологическими факторами атеросклероза могут быть атерогенная гиперлипопротеинемия, гиперхолестеринемия-
наследственная предрасположенность. Роль генетического фактора является определяющей в развитии атеросклероза у больных с семейной обусловленной генетическим дефектом синтеза рецепторов к ЛПНП-
механическое повреждение интимы артерий, (например, при различных внутрисосудистых вмешательствах или под влиянием гемодинамических факторов, в частности, «пульсовой волны»)-
цитомегаловирусная ихламидийная инфекция-
гипергомоцистеинемия.
