Наследственные дефекты транспорта липидов - атеросклероз и пути его профилактики
Известно наследственное заболевание, называемое семейной недостаточностью ЛХАТ. При этой болезни активность энзима, эстерифицирующего холестерин, чрезвычайно низка. Поэтому в крови больных наблюдается необычно высокий уровень свободного (неэстерифицированного) холестерина и лецитина. Все классы липопротеидов при семейной недостаточности ЛХАТ качественно изменены (но более всего ЛПВП). Частицы ЛПВП имеют дисковидную форму. В них увеличено содержание свободного холестерина и снижена концентрация эфиров холестерина. Клинически это заболевание проявляется умеренной анемией, помутнением роговицы (отложение холестерина), поражением почек. Характерным является накопление свободного холестерина в тканях и клетках (в эритроцитах, например, содержание холестерина возрастает вдвое) из-за пониженной способности качественно измененных ЛПВП удалять холестерин с поверхности клеточных мембран.
При другом наследственном заболевании, называемом а-альфа-липопротеидемией, или танжерской болезнью, отмечается почти полное отсутствие в крови ЛПВП. Болезнь впервые обнаружена у жителей Танжера. Для этого заболевания характерно накопление эфиров холестерина в тканях ретикуло-эндотелиальной системы — миндалинах, селезенке, лимфатических узлах, которое по размерам может превышать нормальное в 25—150 раз. Несмотря на очень низкое содержание в крови общего холестерина (30—125 мг/дл), у больных танжерской болезнью отмечаются признаки раннего атеросклеротического поражения сосудов. Предполагается, что причиной этого является отсутствие антиатерогенных ЛПВП в крови.
Противоположное по характеру заболевание, которое правильнее назвать синдромом, носит название гиперальфа-липопротеидемии. Для него характерно наличие высокого уровня ЛПВП в крови. При наличии этого синдрома отмечается меньшая заболеваемость ишемической болезнью сердца и большая продолжительность жизни (на 5—7 лет). Таким образом, в данном случае речь идет о "благоприятной" для организма патологии.
Наиболее интересным представляется болезнь, известная врачам еще прошлого столетия как семейная гиперхолестеринемия (II тип по современной классификации гиперлипопротеидемий). При заболевании наблюдается высокий уровень холестерина и ЛПНП в крови. У лиц, страдающих этим недугом, уже в юношеском возрасте развиваются атеросклероз и ишемическая болезнь сердца. Особенно тяжело протекает гомозиготная (унаследованная от обоих родителей) форма семейной гиперхолестеринемии. Уровень холестерина в крови достигает чрезвычайно высоких цифр (700— 800 мг/дл).
Долгое время природа семейной гиперхолестеринемии оставалась неизвестной. Сейчас установлено, что при этом заболевании клетки периферических органов и тканей лишены специфических рецепторов, связывающих ЛПНП. Это является первичным наследственным дефектом. Ввиду полного отсутствия (гомозиготная форма) или недостатка (гетерозиготная форма) рецепторов клетки не могут захватывать ЛПНП из плазмы крови или захватывают их в недостаточном количестве, что приводит к резкому увеличению уровня ЛПНП и холестерина в крови. Потребность же клеток в холестерине покрывается за счет повышенного собственного синтеза.
Таким образом, нарушение транспорта ЛПНП в периферические органы и ткани, в клетках которых должна непрерывно происходить «переработка» этих липопротеидов, приводит к накоплению атерогенных ЛПНП в крови и развитию атеросклероза.
Каким же путем в таком случае происходит проникновение атерогенных липопротеидов в артериальную стенку? Ведь ее клетки (в том числе эндотелиальные) при семейной гиперхолестеринемии лишены специфических рецепторов и не могут захватывать ЛПНП путем специфического рецептор-опосредованного эндоцитоза. Постараемся ответить на этот вопрос.
Почему липопротеиды проникают в артериальную стенку и накапливаются в ней, вызывая развитие атеросклероза
Уже на первых порах применения меченых атомов для научных исследований в биологии и медицине было показано, что радиоактивный холестерин, введенный через рот в организм животного, вскоре обнаруживается в плазме крови, а затем в липидах аорты. Это позволило сделать заключение, что холестерин, накапливающийся в артериальной стенке, имеет плазменное происхождение.
В лаборатории автора настоящей брошюры на протяжении двух десятилетий изучались пути проникновения холестерина и других липидов в артериальную стенку сосудов животных при развитии у них атеросклероза. Проведенные исследования, в которых применялись меченые липопротеиды, содержащие радиоактивную метку в холестерине, фосфолипидах, триглицеридах и аполинопротеинах, показали, что после внутривенного введения животным таких липопротеидов метка обнаруживается в тех же самых компонентах стенки аорты. При этом интенсивность радиоактивности была тем выше, чем выраженнее развивался атеросклеротический процесс. Это позволило сделать заключение, что в условиях сформировавшегося экспериментального атеросклероза липопротеиды проникали в стенку аорты в виде целых, или, как говорят, интактных частиц. Ни холестерин, ни другие липиды самостоятельно в артериальную стенку не проникали. Только в составе липопротеидов.
В проведенных опытах специфический рецептор-опосредованный захват липопротеидов был заблокирован высоким уровнем липопротеидов и холестерина в крови. Таким образом, речь могла идти о каком-то другом пути (или путях) захвата липопротеидов артериальной стенкой.
Проведенные в дальнейшем исследования показали, что существует несколько путей проникновения липопротеидов в артериальную стенку, которые приводят к их накоплению.
Первый путь — неспецифический (без участия рецепторов) эндоцитозный захват липопротеидных частиц эндотелиальными клетками артерий с последующим транспортом этих частиц в субэндотелиальное пространство (интиму). Этот путь начинает активно функционировать тогда, когда повышается уровень ЛПНП и ЛПОНП в крови и одновременно увеличивается насыщенность липопротеидных частиц холестерином.
В насыщенных холестерином липопротеидах изменяются физико-химические свойства частиц: возрастает их гидрофобность, а также увеличивается на поверхности частицы число положительных зарядов. Последнее объясняется тем, что при увеличении в липопротеидной частице содержания холестерина одновременно увеличивается и содержание богатого положительными зарядами аполипопротеина Е. В результате таких изменений липопротеидная частица активнее взаимодействует с эндотелиальным покровом артерий, поверхность которого несет избыток отрицательных зарядов. Возрастает, таким образом, сродство липопротеидной частицы к эндотелиальной клетке, и последняя стремится окружить и поглотить такую частицу (рис. 3). С помощью электронного микроскопа можно увидеть на срезах эндотелиальной клетки аорты кролика в начальной стадии развития экспериментального атеросклероза большое число эндоцитозных пузырьков (везикул), содержащих липопротеидные частицы. При этом одна везикула имеет одну липопротеидную частицу. Иногда несколько везикул сливаются между собой, образуя трансэндотелиальный канал, через который особенна легко могут проходить липопротеидные частицы из плазмы крови в субэндотелиальное пространство.
Второй путь проникновения липопротеидных частиц осуществляется через межклеточные эндотелиальные промежутки. В норме эти промежутки являются узкими и извилистыми- через них не могут проходить высокомолекулярные соединения. Однако при секреции в кровь биологически активных веществ, таких, как адреналин, норадреналин, ангиотензин, серотонин (например, при стрессовых ситуациях), происходит сокращение эндотелиальных клеток и вследствие этого значительное расширение межклеточных промежутков. Через них в субэндотелиальное пространство и устремляются липопротеидные частицы. Расширение межклеточных промежутков наблюдается также при гиперхолестеринемии:
Третий путь проникновения липопротеидных частиц осуществляется через поврежденные участки эндотелиального покрова. Повреждение эндотелия артерий происходит постоянно и в течение всей жизни человека.
Рис. 3. Пути проникновения липопротеидных частиц из плазмы крови через эндотелий в субэндотелиальное проcтранство
Одна из причин повреждения — воздействие гемодинамических факторов крови (подробнее об этом ниже).
Повреждение эндотелия могут вызвать некоторые химические соединения, например никотин табака, аутоиммунные комплексы, формирующиеся при некоторых заболеваниях, в том числе и при самом атеросклерозе, повышенная агрегация и адгезия (прилипание) кровяных пластинок (тромбоцитов) к поверхности эндотелия. Если повреждение эндотелия происходит при повышенном уровне ЛПНП или ЛПОНП в крови, то создаются особенно благоприятные условия для проникновения в интиму больших количеств липопротеидов.
