Первичные гиперлипопротеинемии - дислипидемии (дислипопротеинемии)

Первичные гиперлипопротеинемии можно классифицировать следующим образом (табл. 2).

Семейная гиперхолестеринемия

Семейная гиперхолестеринемия —    заболевание, обусловленное дефектом гена, кодирующего синтез, структуру и функцию рецептора к апротеинам В/Е и, следовательно, к ЛПНП- рецепторам.

Табл. 2. Классификация первичных гиперлипопротеинемий (Ginsberg, Goldberg, 1998, с изм.)

Примечания:
* Включение семейной ЛП (а)-гиперлипопротеинемии в группу изолированной гиперхолестеринемии в определенной мере условно, т.к. при этом типе гиперлипопротеинемий может наблюдаться (не всегда) и гипертриглицеридемия. Окончательно место ЛП (а)-гиперлипопротеинемии в классификации не определено, возможно, ее следует рассматривать совершенно обособленно.

Сейчас известно более 300 различных мутаций в области этого гена, которые подразделяются на 5 классов. Мутации первого класса приводят к пониженной концентрации мРНК рецептора ЛПНП в клетках пациента- мутации второго класса вызывают замедление транспорта        белка из места синтеза к мембране клетки- мутации третьего класса обусловливают снижение способности рецептора связывать лиганд ЛПНП- мутации четвертого класса вызывают нарушение проникновения внутрь клетки ЛПНП, связанного с рецептором- при мутации пятого класса наблюдается образование укороченного белка ЛПНП-рецептора, который неспособен освобождать лиганд внутри клетки, что приводит к деградации рецептора.
Различают две формы семейной гиперхолестеринемии: гетерозиготную и гомозиготную.
Гетерозиготная форма семейной гиперхолестеринемии встречается с частотой 1 случай на            человек в общей популяции, при этом функционально полноценными является только половина ЛПНП-рецепторов. Основные проявления гетерозиготной формы следующие:
ксантоматоз сухожилий (ахиллова сухожилия, а также области разгибателей кисти)-

раннее развитие атеросклероза коронарных артерий и ИБС в возрасте       лет-
гиперхолестеринемия (с момента рождения), уровень холестерина в крови повышается до 7—13 ммоль/л-

Гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии встречается с частотой 1 случай на 1 — 1.5 млн. человек. При этой форме заболевания            практически полностью отсутствуют или не функционируют.
Основные признаки заболевания следующие:

появление эруптивных ксантом на ягодицах, локтях, коленях, слизистой оболочке полости рта-
отложение липидов на краю радужной оболочки наблюдается в возрасте до 30 лет-
очень раннее развитие атеросклероза и ИБС (в возрасте до 20 лет, иногда даже в первые годы
резко выраженная гиперхолестеринемия (содержание холестерина в крови обычно превышает 13 ммоль/л)-

Пациенты с гомозиготной формой гиперхолестеринемии умирают, как правило, рано, в возрасте до 30 лет от ишемической болезни сердца.

Семейный дефект апопротеина В-100

Семейный дефект апопротеина В-100— аутосомно-доминантное генетическое заболевание, характеризующееся уменьшением сродства ЛПНП к рецепторам В/Е (рецепторам к ЛПНП и ЛППП). Характер дефекта заключается в точечной мутации гена, кодирующего синтез рецепторов В/Е, вследствие чего в положении 3500 происходит замена аргинина на глютамин.
Клиническая картина дефекта апопротеина В-100 сходна с клиникой семейной гиперхолестеринемии. У пациентов с этим заболеванием рано развиваются атеросклероз артерий различной локализации и ИБС. Этому способствуют также увеличение периода полужизни ЛПНП и более выраженная их способность к модификации по сравнению с пациентами, не имеющими этого генетического дефекта апопротеина В-100. В отличие от семейной гиперхолестеринемии, при дефекте апопротеина В-100 обычно нет сухожильных ксантом. Гиперхолестеринемия колеблется в пределах 7—13 ммоль/л, выявляется IIа тип гиперхолестеринемии.

Полигенная гиперхолестеринемия

Полигенная гиперхолестеринемия — это форма гиперхолестеринемии, обусловленная сочетанным действием дефектных белков нескольких генов и дополнительным влиянием некоторых внешних факторов (употребление обильной жирной пищи с большим содержанием холестерина и насыщенных животных жиров, гиподинамия). Эта форма гиперхолестеринемии считается наиболее распространенной.
Основные проявления полигенной гиперхолестеринемии:
раннее развитие атеросклероза артерий, в том числе ИБС-
отложениелипидов по краю радужной оболочки-
отсутствие ксантом-
повышение содержания в крови холестерина, чаще в пределах 6.5— 9.0 ммоль/л-
гиперлипопротеинемия IIа типа-
частое обнаружение гиперхолестеринемии среди членов семьи пациента.
В последние годы появились сообщения, что в патогенезе полигенной гиперхолестеринемии может иметь значение патология генов, ответственных за синтез холестерина и желчных кислот (Ginsberg, Goldberg, 1998).

Семейная ЛП (а)-гиперлипопротеинемия

Семейная ЛП (а)-гиперлипопротеинемияхл ра кторисуется высоким содержанием в крови ЛП (а), что обычно сопровождается повышением уровня ЛПНП и холестерина, а также развитием IIа типа гиперли-попротеинемии. Высокий уровень в крови ЛП (а) всегда коррелирует с высоким риском развития ИБС.

Семейная гипертриглицеридемия

Семейная гипертриглицеридемия — аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся повышением содержания триглицеридов в крови. Лежащие в основе этого заболевания мутации генов не идентифицированы. Патогенез болезни заключается, с одной стороны, в снижении катаболизма липопротеинов, богатых триглицеридами, с другой — в гиперпродукции ЛПОНП. Семейная гипертриглицеридемия встречается с частотой 1 случай на 300 человек в популяции и характеризуется высоким содержанием в крови триглицеридов (2.8—8.5 ммоль/л), гиперлипопротеинемией IV типа .(увеличение в крови количества ЛПОНП). Заболевание обычно протекает без выраженных клинических проявлений, хотя у многих больных наблюдаются признаки атеросклероза периферических артерий. Однако он развивается медленно, степень риска раннего развития ИБС не высока. Тем не менее, Carlson (1979) доказал высокую степень риска развития ИБС при семейной гипертриглицеридемии.
При семейной гипертриглицеридемии могут формироваться мелкие и плотные частицы ЛПОНП, являющиеся           Нередко у больных обнаруживаются увеличенные в размерах частицы ЛПОНП, которые не могут проникать в стенку артерий и не атерогенны. Указанные особенности семейной гипертриглицеридемии объясняют различную степень риска раннего развития ИБС у различных больных. Для семейной гипертриглицеридемии не характерен ксантоматоз, но может наблюдаться отложение липидов по краю радужной оболочки.

Семейный дефицит липопротеиновой липазы

Семейный дефицит липопротеиновой липазы — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся снижением активности или полным отсутствием липопротеиновой липазы, вследствие чего наблюдается очень высокий уровень триглицеридов в крови. Заболевание встречается редко. Манифестация семейного дефицита липопротеиновой липазы начинается уже в самом раннем возрасте и включает:
внезапные пристуы абдоминальной боли, без четкой локализации, но нередко опоясывающего характера-
часто рецидивирующий панкреатит с выраженной клинической симптоматикой-
эруптивные ксантомы-
гепатомегалию-
спленомегалию-
инфильтрацию костей пенистыми клетками-
отложениелипидов в сетчатке (при резко выраженной триглицеридемии)-
высокий уровень триглицеридов в крови (> 8.5ммоль/л)-
гиперлипопротеинемию I или V типов-

Как указывалось ранее, гепатомегалия и спленомегалия — характерные признаки заболевания. При недостаточности липопротеиновой липазы капилляры печени и селезенки перегружаются хиломикронами, клетки ретикулоэндотелиальной системы этих органов начинают интенсивно захватывать хиломикроны из крови, и это приводит к увеличению печени и селезенки.
Развитие панкреатита обусловлено тем, что поджелудочная железа определенное количество липазы в капилляры наряду с секрецией в 12-перстную кишку. Под влиянием липазы в капиллярах поджелудочной железы образуется большое количество продуктов расщепления            в частности, жирных кислот, которые могут подвергаться окислению с выделением свободных радикалов, обладающих цитотоксическим и провоспалительным действием.

Семейный дефицит апопротеина C-II

Семейный дефицит апопротеина C-II— аутосомно-рецессивное заболевание, в основе которого лежит снижение активности новой липазы в связи с дефицитом апопротеина C-II. Как указывалось ранее, апопротеин C-II является активатором липопротеиновой липазы. В связи с функциональным дефицитом липопротеиновой липазы резко нарушается гидролиз        и          симптоматика семейного дефицита апопротеина C-II аналогична проявлениям семейного дефицита липопротеиновой липазы: рецидивирующий панкреатит,            эруптивные высокий уровень триглицеридов в крови (> С помощью метода реза выявляется отсутствие или резко выраженный дефицит апопротеина C-II. У гетерозиготных пациентов содержание апопротеина C-II в крови снижено менее значительно (всего лишь и клиника заболевания менее выражена, а в некоторых случаях может отсутствовать, но уровень триглицеридов в крови умеренно снижен.
Электрофорез липопротеинов в полиакриламидном геле выявляет I или V тип гаперлипопротеинемии при семейном дефиците апопротеина C-II.

Семейная комбинированная гиперлипидемия

Семейная комбинированная гиперлипидемия — врожденное аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся выраженным полиморфизмом липидного спектра у пациентов и их близких родственников. Точная природа генетического дефекта не известна. Предполагается наличие мутаций или полиморфизма в области генов, кодирующих синтез липопротеина и апопротеинов A-I, C-III, А- IV. Существует также точка зрения, что в основе заболевания лежит гиперпродукция апопротеина    Примерная частота заболевания — 1 случай на 100 человек.
Характерно разнообразие нарушений липидного обмена, у одних пациентов выявляется IIа тип гиперлипопротеинемии с изолированной у других — тип с повышением содержания
в крови холестерина и триглицеридов, у многих больных развивается гиперлипопротеинемия IV типа с изолированной гипертриглицеридемией. Такой же полиморфизм характерен и для родственников больных, т.е. в одной и той же семье наблюдаются различные типы гиперлипопротеинемии. Тип гаперлипопротеинемии может изменяться в течение жизни больного
Содержание холестерина в крови больных колеблется от 6.5 до 13 ммоль/л, а уровень триглицеридов — от 2.8 до 8.5 ммоль/л.
Заболевание предрасполагает к раннему развитию ИБС- от семейной гиперхолестеринемии отличается отсутствием ксантоматоза сухожилий.

Дисбеталипопротеинемия

Семейная дисбеталипопротеинемия (ремнантная гиперлипопротеинемия, гиперлипопротеинемия III типа) — редкое генетическое заболевание, передающееся аутосомно-рецессивным путем, характеризующееся гиперлипопротеинемией III типа, обусловленное нарушением катаболизма хиломикронов и ЛПОНП. Заболевание встречается с частотой 1 случай на 5000 населения. В основе заболевания лежит мутация гена, контролирующего синтез апопротеина Е, что приводит к появлению мутантной формы апо Е (апо Е2). Как известно, апопротеин Е обусловливает связывание ремнантных (остаточных) частиц, образующихся при катаболизме хиломикронов и ЛПОНП с апо В/Е и апо Е-рецепто- рамй печени. Нормальный фенотип апо Е — это апо ЕЗ.
Мутантная форма апо Е (апо Е2) слабо взаимодействует с указанными рецепторами, вследствие чего извлечение из крови ремнантных частиц снижается, уровень их в крови возрастает, что приводит к значительному повышению в крови содержания холестерина (обычно в пределах 6.5—13.0 ммоль/л) и триглицеридов (2.8—5.6 ммоль/л).
Ремнантные частицы, накапливающиеся при этом заболевании в крови, характеризуются при электрофорезе большей подвижностью, чем обычные ЛПОНП, и получили название Р-ЛПОНП. Как правило, заболевание проявляется у взрослых, развитию клинической симптоматики часто способствуют злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, ожирение, гипотиреоз.
Основные проявления дисбеталипопротеинемии:
Линейный ксантоматоз складок ладоней и пальцев, появление бугристых ксантом другой локализации (в различных участках тела)- распространенныйатеросклеротический процесс с поражением коронарных артерий (что ведет к развитию ИБС), сонных, почечных артерий и артерий нижних конечностей-
гипертриглицеридемия игиперхолестеринемия-
гиперлипопротеинемия III типа с повышенным количеством в крови ЛППП и нормальным количеством ЛПНП- на электрофореграмме сыворотки крови определяется широкая р-полоса (отсюда второе название — болезнь «широкой полосы»), которая обусловлена избытком ЛППП и ремнантов хиломикронов-
выявлениеизоформы апопротеина Е — апо Е2-
величина отношения ХСЛПОНП/триглицериды плазмы > 0.3.

Другие виды первичных дислипидемий

Первичная гипоалъфалипопротеинемия — нарушение обмена липопротеинов, характеризующееся снижением концентрации ХС ЛПВП и, следовательно, низким содержанием в крови альфалипопротеинов (ЛПВП). Заболевание обусловлено мутациями гена, кодирующего синтез апопротеина A-I. Этот ген локализован в хромосоме 11. Кроме того, может обусловлена наследственным дефицитом фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы (о роли этого фермента в синтезе а-липопротеинов или ЛПВП см. в разделе «Липопротеины высокой плотности»), Дефицит ЛПВП способствует раннему развитию атеросклероза артерий и ИБС. О дефиците ЛПВП можно говорить в том случае, если содержание холестерина ЛПВП в крови у мужчин ниже 0.9 ммоль/л, у женщин — ниже 1.2 ммоль/л. Обнаружить низкий уровень ЛПВП можно также при анализе результатов электрофореграммы липопротеинов крови.
Семейная гиперальфалипопротеинемия — врожденное нарушение обмена липопротеинов, характеризующееся повышением содержания в крови ЛПВП (альфа-липопротеинов).

Различают две патогенетические разновидности заболевания. Одна форма характеризуется активацией синтеза апопротеина A-I и, соответственно, ЛПВП. При этой форме гиперальфалипопротеинемии никаких клинических патологических симптомов не выявляется. Установлено, что при этой форме гиперальфалипопротеинемии значительно увеличивается продолжительность жизни (возможно, потому, что не развивается      поэтому первый вариант гиперальфалипопротеинемии называется еще синдромом долголетия.
Вторая разновидность семейной гиперальфалипопротеинемии обусловлена наследственным дефицитом белка, переносящего         холестерина (его роль показана на рис. 5), при этом наиболее значительно возрастает фракция Увеличение содержания в крови ЛПВП при дефиците белка, переносящего эфиры холестерина, обусловлено также замедлением скорости катаболизма апопротеинов A-I и A-II. Этот тип семейной гиперальфалипопротеинемии сопровождается высоким уровнем триглицеридов в крови, снижением содержания холестерина во фракциях ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП.

Диагноз семейной гиперальфалипопротеинемии ставится на основании определения низкого содержания в крови холестерина ЛПВП, а также уменьшения содержания самой фракции ЛПВП при электрофорезе липопротеинов крови с последующей ей их фракций.
Наиболее часто встречающимися первичными (наследственными) гиперлипопротеинемиями являются:
семейная гаперхолестеринемия (чаще всего гетерозиготная форма)-

Заподозрить наличие наследственной гиперлипопротеинемии можно на основании следующих признаков:
перенесенный инфаркт миокарда у лиц молодого возраста (особенно у женщин)-
наличие признаков атеросклеротического поражения артерий различной локализации у молодых лиц-
указание в анамнезе на развитие ИБС у ближайших родственников в молодом возрасте.
Рекомендуется проводить тщательное исследование основных показателей метаболизма липопротеинов у лиц, имеющих вышеуказанные признаки предрасположенности к первичным гиперлипопротеинемиям.
Другие редкие варианты генетически обусловленных нарушений метаболизма липидов представлены в табл. 3.
Табл. 3. Редкие генетические нарушения метаболизма липидов (Ginsberg, Goldberg, 1998)