Семейная гиперхолестеринемия - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

ПЕРВИЧНЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ДЕФЕКТЫ

Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия. Это заболевание, наследуемое по доминантному типу, заключается в нарушении метаболизма липопротеинов и, таким образом, влияет на уровень липидов в плазме, встречается с частотой не менее 1 * 500 и относится к наиболее распространенной форме наследственной гиперлипидемии, выявляемой в детском возрасте. Молекулярные нарушения, лежащие в основе заболевания, не выявлены, и различают по меньшей мере восемь самостоятельных аллельных мутаций гена, ответственного за рецепторы к ЛПНП, что приводит к нарушению рецепторопосредованного захвата ЛПНП из кровотока (см. рис. 7-30). Большинство больных— это гетерозиготы по одной из этих аллелей и обладают примерно половиной аномальных и половиной неизмененных рецепторов, что обусловливает повышение уровня в плазме холестерина ЛПНП, выявляемое у новорожденного и персистирующее на протяжении всей жизни.
Клинические проявления семейной гиперхолестеринемии, наиболее типичное из которых — ранний атеросклероз коронарных сосудов, обычно не развиваются До 3—4-го 10-летия жизни. Пик случаев инфаркта миокарда У мужчин приходится на 4—5-е 10-летие жизни- к возрасту 60 лет инфаркт миокарда переносят 85 % из них. У женщин средний возраст, в котором появляются клинические признаки, составляет 60 лет.

1 Диетолечение с использованием подобных смесей, заменителей молока

Наблюдается явная семейная предрасположенность к ранним заболеваниям коронарных сосудов, появлению сухожильных ксантом (узелковые припухлости в сухожилии пяточной мышцы и других, что связано с отложением эфиров холестерина в макрофагах), а также в мягких тканях век (ксантелазмы) и роговице (arcus corneae). Эти симптомы редко бывают у детей с гетерозиготной формой заболевания, за исключением сухожильных ксантом, которые могут появиться в 10—15 % случаев на 2-м 10-летии жизни в качестве первоначального клинического проявления заболевания. Пяточный тендинит в подростковом возрасте должен наводить на мысль о семейной гиперхолестеринемии
Диагноз подтверждается данными семейного анамнеза указывающими на случаи ранних инфарктов миокарда, сухожильные ксантомы и уровень общего холестерина в плазме выше 3000 мг/л у взрослых семьи. У больных детей уровень общего холестерина обычно выше 2500 мг/л, при этом холесте рин ЛПНП выше 2000 мг/л.
Лечение, направленное на контроль за массой тела, относительно мало влияет на уровень холестерина в плазме у гетерозигот. Показана диета с низким содержанием холестерина (250—300 мг/сут). Больной должен получать не более 30% от общего калоража за счет жиров (примерно по 10 % полиненасыщенных, мононенасыщенных и насыщенных жирных кислот). Несмотря на то что это может приводить к существенному уменьшению количества холестерина в ЛПНП (снижение на 15%), сама по себе диета не способна его нормализовать Следовательно, можно рекомендовать холестирамин или колестипол для того, чтобы произошло дальнейшее снижение уровня холестерина ЛПНП. Эти неадсорбируемые препараты нару шают печеночно-кишечный цикл за счет связывания желчных кислот в кишечнике- положительный эффект объясняют также индуцированием ЛПНП-рецепторов в печени. Большинство детей хорошо переносят это лечение, побочные эффекты в виде запоров и абдоминального дискомфорта легко устранимы. Оба препарата могут нарушать абсорбцию жирорастворимых витаминов. В этой связи показано назначение этих витаминов, а также целесообразно определить уровень витамина А в плазме и протромбиновое время. Холестирамин выпускают в упаковках по 9 г, что эквивалентно 4 г активного препарата. Доза зависит от возраста и выраженности гиперхолестеринемии- от 1/2 упаковки (2 г активного препарата) дважды в день до еды до 3—4 упаковок дважды в день, т. е. 24—32 г/сут. Дозу до 3 упаковок дважды в день (24 г/сут) могут хорошо переносить подростки, она способствует снижению уровня холестерина ЛПНП до 500—1000 мг/л. Колестипол выпускается в упаковках по 5 г, целиком представляющих активную лекарственную форму- доза его та же, что и доза холестирамина. Если уровень холестерина ЛПНП остается выше 95-го процентиля, может быть показано лечение (взрослых) никотиновой кислотой. Кроме того, эффективным оказывается плазмаферез каждые 2— 3 нед.
Гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии. Редко встречаются лица (примерно один на 1 млн), гомозиготные по одному аллелю, либо гетерозиготные носители нескольких аллелей с нарушением функции рецепторов к ЛПНП. У гомозигот уровень холестерина в плазме составляет 6000 мг/л и выше с момента рождения. У больных проявляются плоские кожные ксантомы в области коленных и локтевых суставов и ягодиц. У новорожденных их определяют часто, а к возрасту 6 лет они бывают уже у всех больных. Практически всегда можно выявить сухожильные ксантомы, ксантелазмы и arcus corneae. Атеросклероз коронарных сосудов нередко развивается до 10-летнего возраста- большинство больных умирают от инфаркта миокарда в возрасте до 30 лет.
Лекарственные средства и соблюдение диеты существенно не влияют на течение болезни. В этой связи показаны регулярный плазмаферез и инвазивная терапия, например илеальное шунтирование и наложение портокавального анастомоза, что приводило к некоторому успеху. Иногда бывает эффективна трансплантация печени. Многообещающим оказывается лечение ЛПНП-аферезом, удалением ЛПНП с помощью плазмафереза с аффинитетными колонками.

Попигенная гиперхолестеринемия

Известны многие семьи, у членов которых большое количе ство холестерина в ЛПНП наследуется, но умеренно выраженная гиперхолестеринемия, отсутствие физикальных стигм (например, сухожильных ксантом) и менее выраженная семейная тенденция к коронарной патологии не подтверждают диагноза семейной гиперлипидемии. В некоторых случаях причиной служит семейная комбинированная гиперлипидемия, в то время как в других — другие генетические причины. Возможно, в качестве последней можно рассматривать комбинированное влияние одного гена или нескольких с влиянием одного или большего числа факторов окружающей среды (например, диета). Тем не менее гиперхолестеринемия представляет собой показание для анализа семейного анамнеза на предмет выявления коронарной патологии и повышения уровня холестерина ЛПВП и ЛПНП. При увеличении количества холестерина в ЛПНП. Принцип лечения больных совпадает с упомянутым принципом Лечения при гетерозиготных вариантах. В дополнение к ограничениям в диете контроль за массой тела и регулярные физические упражнения имеют большое значение, а больного следует предупредить о дополнительном риске, связанном с курением. Если холестерин в ЛПНП остается все же в большом Количестве, рекомендуется начать лечение холестирамином или Колестиполом.

Семейная гиперальфалипопротеинемия

В отличие от повышения в плазме других липопротеинов повышение в ней уровня холестерина ЛПВП оказывает защитное действие в отношении развития атеросклероза сосудов сердца, предположительно за счет той роли, которую играют ЛПВП в обратном транспорте холестерина. Наследственное увеличение количества холестерина в ЛПВП было описано Glueck как синдром долгожительства в семьях, в которых риск развития раннего атеросклероза был ниже обычного. Таким образом, у детей с умеренно выраженной гиперхолестеринемией необходимо определять уровень холестерина ЛПВП. У лиц с гиперальфалипопротеинемией количество холестерина в ЛПВП находится на верхней границе нормы, а в ЛПНП в пределах нормы.

Семейная (эндогенная) гиперглицеридемия

Заболевание встречается с частотой 2—3 на 1000 взрослых, но выявляется по меньшей мере у 5 % лиц с инфарктом миокарда в возрасте до 60 лет. Риск преждевременного атеросклероза при семейной гипертриглицеридемии, однако, значительно меньше, чем при семейных гиперхолестеринемии или комбинированной гиперлипидемии. Заболевание может быть диагностировано только при семейных обследованиях, что обычно позволяет выявить повышение уровня триглицеридов натощак до 2000—5000 мг/л, что не связано с гиперхиломикронемией и наследуется по доминантному типу. Встречаются семьи, у некоторых членов которых наряду с гипертриглицеридемией отмечается гиперхиломикронемия. Лишь у 10—20 % лиц с семейными формами гиперглицеридемий повышен уровень триглицеридов в плазме, что выявляется у них в возрасте до 20 лет, в то время как у 50 % взрослых, унаследовавших аномальный ген, отмечается гипертриглицеридемия. Тучность инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе и гиперурикемия наиболее характерны и связаны с этим заболеванием. Несмотря на то что определенный метаболический дефект, лежащий в основе заболевания, не выявлен, можно предположить, что оно полиэтиологично, так как в некоторых случаях была выявлена гиперпродукция ЛПОНП, а в других обнаруживали снижение их клиренса.
Лечение детей обычно направлено на уменьшение массы тела и ограничение поступления углеводов с пищей (до 45 % от общего калоража), жира и холестерина. Соотношение ривк/улучшение состояния не подтверждает эффективности лечения.
Эндогенная и экзогенная гиперлипидемии (гиперлипопротеикемия типа 5)
У больных с этой редкой патологией (частота меньше 1 на 5000) заметно повышен уровень как хиломикрон-, так и ЛПОНП-триглицеридов. Клинические проявления включают в себя эруптивные ксантомы, ретинальную липемию, панкреатит» нарушение толерантности к глюкозе, ассоциированной с гиперинсунилизмом. Заболевание обычно не проявляется в детском возрасте, хотя встречаются сообщения о нескольких семьях, в которых неидентифицированный дефект(ы) проявляется в раннем возрасте. Лечение заключается прежде всего в контроле за массой тела и соблюдении диеты. Может быть показано ограничение потребления углеводов в целях уменьшения эндогенной гиперпродукции триглицеридов ЛПОНП. Больные должны избегать употребления алкоголя и ограничивать употребление жира. Возможно применение агрессивных диетических мероприятий, прежде чем будет начато лекарственное лечение, направленное на снижение уровня триглицеридов ЛПОНП.

Экзогенная гипертриглицеридемия (гиперхиломикронемия)

Дефицит липопротеинлипазы. Заболевание встречается чрезвычайно редко (менее одного случая на 100 000), наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Несмотря на то что оно проявляется вскоре после рождения, значительное повышение в плазме уровня триглицеридов (10 000—40 000 мг/л и более) не сопровождается клинической симптоматикой и часто распознается случайно при проведении анализа крови по другой причине- уровень гиперхиломикронемии в этом случае «потрясает» врача. Клинические проявления заключаются в появлении эруптивных ксантом на теле, ретинальной липемии, умеренной гепатоспленомегалии, повторных приступах панкреатита. Гиперхиломикронемия связана с неспособностью хиломикронов гидролизоваться вследствие генетического дефекта липопротеинлипазы на эндотелиальной поверхности капилляров. Диагноз  дефицита липопротеинлипазы (ЛПЛ) основан на определении ферментативной активности в плазме после назначения гепарина (постгепариновая липолитическая активность).
Дефицит АпоС-П. Клинические и лабораторные признаки генетического дефекта апоС-И, кофактора ЛПЛ, сходны с таковыми при дефиците ЛПЛ. Диагноз основывается на данных изоэлектрического фокусирования ЛПОНП.
При том и другом заболевании у больных не повышен риск раннего развития атеросклероза, однако угрозу для их жизни представляют повторные приступы панкреатита. Лечение направлено на уменьшение в диете содержания жирных кислот с длинной цепью (не более 15 г пищевого жира в день для детей в возрасте до 12 лет) с целью купирования симптомов и приступов панкреатита. Использование триглицеридных масел, состоящих из жирных кислот со средней длиной цепочки, может улучшить вкусовые качества продуктов и обеспечить необходимое для роста ребенка количество калорий. Триглицериды со средней длиной цепи абсорбируются непосредственно в воротную вену и транспортируются в печень без образования хиломикронов, а из нее в системный кровоток. Ни один из доступных в настоящее время гиполипидемических препаратов не оказывает стойкого лечебного действия при этом типе нарушения обмена веществ.

Семейная комбинированная гиперлипидемия

Этот семейный вариант множественной гиперлипопротеинемии, по-видимому, относится к наиболее распространенным типам нарушения метаболизма липопротеинов (достигает частоты 1 на 100) и ассоциируется с высоким ростом развития инфаркта миокарда. При этом доминантно наследуемом заболевании примерно у 1/3 членов семей с гиперлипидемией определяется гипертриглицеридемия, у 1/3 — гиперхолестеринемия и 1/3  — холестерин- и триглицеридемия. Уровень липидов повышается умеренно, часто составляет примерно 95 процентилей. Кроме того, у одного и того же больного может в разное время тип липопротеиновых нарушений меняется. Заболевание обычно не сопровождается появлением сухожильных ксантом, однако такие симптомы, как ожирение, гиперинсулинизм, нарушение толерантности к глюкозе, у взрослых встречаются часто. Несмотря на то что у 50 % взрослых, родители которых страдали этим заболеванием, определяется гиперлипопротеинемия, у детей значимая гиперхолестеринемия и/или гипертриглицеридемия могут не выявляться до 2—3-го 10-летия жизни, что связано с постепенной экспрессией гена. Риск преждевременного развития сердечно-сосудистых заболевании достаточно высок, хотя уровень липидов может быть умеренно повышен- у 20—50% больных наступает инфаркт миокарда в возрасте до 50 лет. Причина различной выраженности гиперлипидемии не установлена, но известно, что заболевание связано с гиперпродукцией ЛПОНП. Больные с этим типом гиперлипидемии нуждаются в лечении, аналогичном таковому при гетерозиготной форме семейной гиперхолестеринемии. Диетические мероприятия направлены на контроль гиперхолестеринемии- возможно ограничение углеводов в целях снижения гипертриглицеридемии.

Семейная дисбеталипопротеинемия (гиперлипопротеинемия типа 3)

Это редко встречающееся заболевание характеризуется появлением в плазме аномальных липопротеинов, называемых бета-ЛПОНП или флотирующими бета-липопротеинами. Плоские ксантомы по ходу ладонных складок (xanthoma striata palmaris) имеют диагностическое значение. Другие клинические проявления включают в себя тубероэруптивные ксантомы на туловище, туберозные ксантомы в области локтевых и коленных суставов, сухожильные ксантомы. Часто в процесс вовлекаются коронарные и периферические сосуды. Специфическая генетическая патология заключается в мутации, нарушающей структуру апоЕ, что приводит к снижению связывания апоЕ-содержащих липопротеинов с рецепторами печени (см. рис. 7-29 и 7-30) и, таким образом, к замедлению утилизации хиломикронов и осколков ЛПОНП. Различают три аллеля локуса гена, ответственного за синтез апэЕ, что может сопровождаться появлением шести фенотипов апоЕ, распознаваемых при проведении изоэлектрической фокусировки ЛПОНП-белков. Один из этих фенотипов, апоЕ 2/2, встречается примерно у 1 % лиц в популяции, однако более чем у 90 % лиц с семейной дисбеталипопротеинемией присутствует этот фенотип. Поскольку семейная дисбеталипопротеинемия встречается редко (менее одного случая на 1000 взрослых), большинство лиц с апоЕ 2/2 хорошо приспосабливается к нарушению его клиренса. Если у них отмечается гиперпродукция хиломикронов (например, в результате диетических погрешностей) или ЛПОНП (например, в силу присутствия гена другой семейной гиперлипидемии), клиника заболевания может проявляться в полной мере.
Диагноз может быть установлен по клиническим проявлениям или выявлению аномальных липопротеинов при электрофорезе. Может быть выявлен и аномальный химический состав частиц. Содержание холестерина в ЛПОНП у этих лиц велико- соотношение у них холестерина ЛПОНП к общему количеству триглицеридов выше 0,3. АпоЕ-фенотипирование— малодоступная процедура, но может быть выполнена в специализированных лабораториях.
Семейная дисбеталипопротеинемия — единственный наследственный вариант гиперлипидемии с исключительной чувствительностью к ограничениям в диете. Уменьшение массы тела до значений, соответствующих длине тела, часто приводит к нормализации уровня липидов. В диете должно быть ограничено количество углеводов (35—40% от калоража), следует скорригировать ее по содержанию жиров (40 % от калоража с увеличением содержания полиненасыщенных жирных кислот по отношению к насыщенным) и ограничить в ней количество холестерина. Эффект лекарственной терапии у детей недостаточно изучен, но у взрослых с семейной дисбеталипопротеинемией при отсутствии эффекта от соблюдения диеты состояние улучшается при лечении производными фибровой кислоты.