Нарушения в тканях метаболизма углеводов, связанные с лактатацидозом - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного
Нарушения метаболизма углеводов, связанные с лактатацидозом, перечислены в табл. 7-5- на рис. 7-16 представлены соответствующие метаболические пути.
В норме концентрация молочной кислоты в крови составляет менее 180 мг/л, или 2 ммоль/л. Молочная ацидемия, не связанная с ферментным дефектом, может сопровождать гипоксемией. В этом случае концентрация пировиноградной кислоты в сыворотке может оставаться в пределах нормы (<1,0 мг/л), то время как ее уровень обычно повышается в тех случаях, когда молочнокислая ацидемия обусловлена ферментным дефектом. В связи с этим представляется целесообразным определить уровень молочной и пировиноградной кислот в одной и той же пробе крови, а также в нескольких пробах при клинической симптоматике, поскольку может развиться фатальная молочнокислая ацидемия с интермиттирующим течением. Дефицит тиамина (витамин В1), например при алкоголизме, также может быть связан с угрожающим жизни лактатацидозом, который корригируется введением тиамина. Он принимает участие в реакции пируватдегидрогеназы (см. рис. 7-16)- это участие тиамина и его нетоксичность служат основанием для лечения им, что иногда сопровождается эффектом при трудно купируемом лактатацидозе.
При глубоком со стоном дыхании типа Куссмауля следует предполагать острый метаболический ацидоз, связанный с гиперлактатацидемией. Некорригированный ацидоз может привести к коме, дыхательной недостаточности, сердечно-сосудистому коллапсу, почечной недостаточности и смерти.
Гиперлактикацидемия встречается при таких нарушениях углеводного обмена, которые изменяют превращение пирувата в глюкозу через глюконеогенез или в двуокись углерода и воду в ходе цикла лимонной кислоты с участием митохондриальных ферментов. Следует определить содержание молочной кислоты в крови у детей грудного возраста и более старших детей с необъяснимым ацидозом, особенно в том случае, если анионный «провал» в крови составляет более 16 ммоль/л.
Дефицит глюкозо-6-фосфатазы. Болезнь накопления гликогена I типа (БНГ I) — это лишь один из 12 типов гликогенозов, связанный с выраженным лактатацидозом. У большинства рецидивирующий метаболический ацидоз имеет минимально клиническое значение, однако у некоторых детей он может вставлять собой угрожающее жизни состояние.
Дефицит фруктозо-1,6-дифосфатазы. У больного симптоматика отсутствует до тех пор, пока он находится на грудном вскармливании. Если ребенок получает смеси, в состав которых входит фруктоза или сахароза, у них рецидивируют приступы гликемии, шок, кома, судороги и метаболический ацидоз, связанный с гиперлактацидемией. В периоды клинической ремиссии при физикальном обследовании не выявляют патологии, Исключением гепатомегалии. При отсутствии лечения задевание приводит к отставанию психомоторного развития или смерти. Наследуется оно по аутосомно-рецессивному типу.
Фруктозо-1,6-дифосфатаза представляет собой один из четырех основных ферментов глюконеогенеза. Ее активность значительно снижена или не определяется в биоптатах печени при жировой инфильтрации и уменьшенном количестве гликогена.
Остальные ферменты метаболизма фруктозы, глюконеогенеза и распада гликогена остаются в пределах нормы. Естественное увеличение содержания глюкозы в крови после назначения глюкагона происходит через 6, но не через 18 ч голодания, что указывает на быстрое истощение запасов гликогена в печени. После приема галактозы нормализуется концентрация глюкозы в крови, чего не происходит после приема фруктозы, глицерина или аланина. Последние могут вызвать острую гипогликемию и лактатацидоз- тесты на толерантность с этими веществами не следует применять. Голодание в течение более 10 ч приводит к гипогликемии и лактатацидозу. Клинические проявления могут напоминать кетотическую гипогликемию. Прогноз при дефиците фруктозо- 1,6-дифосфатазы при отсутствии лечения неблагоприятен. Рост и развитие детей не нарушены, если диета не содержит фруктозы, сахарозы, сорбитола и разумно ограничена по жиру и белку.
Дефицит пируватдекарбоксилазы. Этот фермент также получил название пируватдегидрогеназного компонента, или 1-го фермента (Е- пируватдегидрогеназного комплекса. Активность фермента не была выявлена у новорожденного мальчика, родившегося с массой тела 1,3 кг при сроке гестации 35 нед с тахипноэ и неврологическими нарушениями. Ребенок умер в возрасте 6 мес, несмотря на попытки соблюдать соответствующую диету. Концентрации в плазме пирувата и лактата были велики. Напротив, у 9-летнего мальчика была выявлена 20% активность фермента в культуре кожных фибробластов и лейкоцитах. Ребенок страдал периодически дисфункцией мозжечка и хореоатетоидными движениями, которые начались в возрасте 16 мес, происходили 2—6 раз в год, продолжались oi нескольких часов до 1 нед и, предположительно, провоцировались лихорадочным состоянием или другими стрессовыми ситуациями. Выраженность клинических проявлений во время приступов колеблется от неловкости движений до выраженной атаксии, при которой функциональная способность ребенка нарушалась настолько, что его двигательная активность проявлялась лишь ползаньем. Концентрации в сыворотке пирувата, лактата и аланина были умеренно увеличены во время приступов, однако нормализовались в межприступный период (как клиническая симптоматика). Дексаметазон уменьшал тяжесть приступов, но не корригировал химических нарушений в крови.
Дефицит дигидролипоилтрансацетилазы. Этот фермент обозначают как 2-й фермент пируватдегидрогеназного комплекса (Е2), и единственный выявленный больной мальчик был в возрасте 9 лет. У него была выражена двигательная и умственная отсталость. На фоне голодания концентрации пирувата и лактата в крови были в пределах нормы, однако они увеличивались и превышали в 2 раза показатели в норме через 2 ч после приема обычной пищи. Диета, обогащенная углеводами, но жирами (65% и 15% соответственно), провоцировала развитие 5 выраженного лактатацидоза. Добавление тиамина в пищу не вызывало эффекта. Две сестры больного, у которых была выражена клиника лактатацидоза, умерли. В головном мозге у них был выявлен дефицит миелина, однако признаки активной демиелинизации отсутствовали. При исследовании культуры кожных фибробластов мальчика была определена сниженная активность пируватдегидрогеназного комплекса- активность пируватдекарбоксилазы была в пределах нормы. Поскольку отсутствовал дефект а-кетоглутаратдегидрогеназного комплекса и в связи с тем, что существуют доказательства того, что этот комплекс включает в себя фермент, сходный, если не идентичный, ферменту Е3 пируватдегидрогеназного комплекса, можно сделать вывод о том, что больной страдает дефектом фермента Е 2.
Дефицит дигидролипоилдегидрогеназы. Клинические проявления дефицита третьего фермента пируватдегидрогеназного комплекса (Е3) выражены и включают в себя летаргию, гипертензию, раздражительность, атрофию зрительного нерва, гиперактивность рефлексов с мышечной гипертензией, спастичность мышц ног, нерегулярное дыхание, гортанный стридор. Стойкий лактатацидоз не корригировался диетой с высоким содержанием тиамина или жира. Приступы гипогликемии могут купироваться аланином. В анамнезе есть указания на близкородственные браки.
Лабораторные данные свидетельствуют об увеличении в крови концентрации пирувата, лактазы и а-кетоглутарара. Печеночные функциональные пробы могут быть не изменены. Активность тканевых дигидролипоилдегидрогеназ может «достигать таких низких величин, как 5% от нормы. Активность пируватдегидрогеназного комплекса (но не Ei) и а-кетоглутанатдегидрогеназного комплекса в печени, мышцах, головном розге, почках и кожных фибробластах также была снижена.
При патологоанатомических исследованиях в головном мозге V одного из детей были выявлены полости, нарушение миелиризации базальных ганглиев, таламуса и ствола головного мозга, что напоминало изменения при синдроме Ли.
Дефицит пируваткарбоксилазы. Проявления заболевания Варьируют от гипогликемии в грудном возрасте до отсутствия клинической симптоматики на первом году жизни. Обычно Отставание психомоторного развития становится очевидным в Первый год жизни и может прогрессировать вплоть до летального исхода. Больного беспокоит рвота, он становится раздражительным, у него наступает состояние летаргии, прогрессирует Отставание двигательного и психического развития, присоединяется гипотензия, гипорефлексия, патологические движения глаз, атрофия зрительного нерва, атаксия и судороги. Могут быть Анамнестические данные об отставании психомоторного развития и смерти сиблингов, у которых по клиническим и патологоанатомическим признакам предполагали синдром Ли или диагноз не был установлен.
Лабораторные данные свидетельствуют об увеличении концентрации в крови лактата, пирувата и аланина. Может быть повышен уровень белка в спинномозговой жидкости. У одного больного, несмотря на нормальные размеры печени, было увеличено количество гликогена в печени и мышцах- после введения глюкагона уровень глюкозы в крови нормализовался.
Диагноз основывается на выявлении дефицита пируваткарбоксилазы в печени- частичный дефект был определен в одной из двух печеночных пируваткарбоксилаз. Активность трех других глюконеогенетических ферментов была в пределах нормы.
Лечение тиамином предотвращало приступы острого метаболического ацидоза и нормализовало биохимические изменения у некоторых больных, но не влияло на исход заболевания. Лечение биотином и липоевой кислотой неэффективно.
Дефицит фосфатазы пируватдегидрогеназы. Эта патология была выявлена у новорожденного мальчика с метаболическим ацидозом и высоким уровнем в сыворотке лактата (в 7 раз выше нормы), пирувата (в 2 раза выше нормы) и свободных жирных кислот (в 3 раза выше нормы). Гипогликемия или гепатомегалия отсутствовала. Ацидоз уменьшался при увеличении потребления глюкозы и уменьшении потребления жира. Периоды клинической стабильности и умеренной гиперлактикацидемии чередовались каждые несколько дней с периодами сильного лактатацидоза. Были очевидны признаки неврологических нарушений с летаргией, судорогами, гипотензией, раздражительностью. Больной умер в возрасте 6 мес.
Пируватдегидрогеназный компонент E1 пируватдегидрогеназного комплекса существует в активной и неактивной форме. Он инактивируется при фосфорилировании киназой пируватдегидрогеназы в присутствии АТФ и стимулируется кальцием. Активность фосфатазы пируватдегидрогеназы была снижена б печени и мышцах, но оставалась в пределах нормы в мозге, что выявлялось при добавлении кальция к печеночному гомогенизату, когда активность пируватдекарбоксилазы у больного повышалась на 4% против 50% в контроле. Дефицит активи зирующей фосфатазы был выявлен и у другого 7-летнего мальчика, у которого данные аутопсии при исследовании головного мозга были сходными с изменениями при синдроме Ли.
Синдром дефицита карнитина. Синдром может проявляться повторными приступами выраженного метаболического ацидоза (молочнокислый ацидоз и пировиноградная ацидемия), гипо гликемией, гепатомегалией. Иногда бывает кардиомегалия. Нелеченый больной может умереть во время криза, однако коррекция ацидоза и внутривенное введение глюкозы способствуют купированию приступа обычно в течение 12—24 ч. Концентрация карнитина в сыворотке, мышцах и печени уменьшается. Назначение L-карнитина, т. е. изомера карнитина, синтезируемого в печени, может оказать эффект у некоторых (но не у всех) больных, но DL-карнитин не оказывает положительного действия, а иногда оказывается и вредным.
Дефицит карнитина — это первичный генетический дефект, до в некоторых случаях вторичен (обусловлен некоторыми заболеваниями). Тот и другой вариант могут быть связаны с различными нарушениями и приводить к разнообразным клиническим проявлениям. Генетически обусловленное состояние бывает бессимптомным или проявляется повторными приступами лактатацидоза и острой сердечной недостаточности, приводящей к смерти. Дефицит карнитина, возможно приобретенный, был выявлен у новорожденных с внутриутробным отставанием роста и у больных с синдромом Фанкони. Последний представлял собой составную часть гликогенеза XI типа и связанной с ним почечной патологии, приводящей к потере карнитина с мочой и выраженной жировой инфильтрации печени. Симптомы исчезали после пополнения запасов карнитина в организме введением L-картинина в количестве, достаточном для компенсации продолжающихся потерь с мочой.
Врожденный идиопатический лактатацидоз. Этот диагноз следует предполагать, если у грудного ребенка затруднено дыхание, что сочетается с метаболическим ацидозом вследствие гиперлактатацидемии. Могут увеличиваться печень и селезенка. Судороги, гипогликемия, отставание психомоторного развития, неврологические нарушения обычно приводят к смерти в грудном возрасте, несмотря на обогащение диеты тиамином, биотином, введение стероидов, липоевой кислоты и других агентов, в некоторых случаях возможно выживание в течение длительного времени.
В сыворотке увеличивается количество пирувата, лактата и аланина, а также других аминокислот. Данные аутопсии головнoro мозга могут свидетельствовать о кистозной дегенерации и нарушении миелинизации или лишь об умеренных нарушениях.
К лактатацидозу могут приводить разнообразные нарушения ферментативной активности, включая и уже упомянутые. Если Вольного систематически не обследовали на предмет исключения этих дефектов, диагноз врожденного идиопатического лактатацидоза не следует ставить.
