Ганглиозидозы - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Ганглиозидозы, этой группе генетических заболеваний относятся случаи церебральной дегенерации, при которых ОМ2-ганглиозиды и связанные с ними гликосфинголипиды накапливаются в результате дефицита специфических гексозаминидаз или сфинголипидактивирующего белка, необходимых для их катаболизма рис. 7-27- рис. 7-28).

Рис. 7-28. Пути разрушения сфинголипидов, выявленные во внутренних органах, эритроцитах и лейкоцитах: fuc — фукоза- NAcglc—N-ацетилглюкозамин остальные обозначения см. рис. 7-27.

Болезнь Тея—Сакса, или GМ2-ганглиозидоз типа 1. Заболевание, известное также как инфантильная семейная амавротическая идиотия, заключается в патологических изменениях главным образом в ЦНС, хотя в нейронах всего организма содержатся типичные мембранозные цитоплазматические тельца Со временем нейроны разрушаются. Микроглиальные клетки пролиферируют, набухают и переполняются большими гранулами. В спинном мозге могут происходить аналогичные изменения, причем клетки передних рогов страдают в большей степени, чем клетки задних и боковых. У большей части больных на сетчатке появляется вишнево-красное пятно. При электронной микроскопии в печени и других органах выявляют мембранозные цитоплазматические тельца, хотя истинного накопления их в большой степени может и не происходить. Пенистые клетки в костном мозге выявляются не всегда. Неспособность гексозаминидазы А расщеплять ОМ2-ганглиозид приводит к 100-кратному повышению его уровня в головном мозге у детей при болезни Тея—Сакса. ОМ2-ганглиозид в небольших количествах входит в состав головного мозга в норме, но он представляет собой промежуточный продукт распада в нем важнейших ганглиозидов.
Классические проявления начала заболевания включают в себя отставание психомоторного развития и психомоторные нарушения после 4—6 мес нормального развития, а  также резкую реакцию за звук. Вскоре присоединяются гипотензия, утрата интереса к окружающему, неспособность удерживать голову, апатия. В дальнейшем может появиться вишнево-красное пятно на сетчатке. Затем присоединяются судороги,, а в далеко зашедших стадиях заболевания исчезает ответ на внешние стимулы. Голова увеличивается в размере и в финальной стадии заболевания развивается явная макроцефалия. Висцеромегалия не определяется. В большинстве случаев заболевают восточноевропейские евреи, но могут заболевать также лица других популяций.

Диагностический тест, используемый для диагностики болезни Тея—Сакса, заключается в определении активности изофермента гексозаминидазы А в сыворотке, лейкоцитах, слезах, корнях волос или культуре кожных фибробластов. Общая активность гексозаминидазы может оставаться в пределах нормы, но почти полное отсутствие активности компонента А приводит к более чем 50% снижению ее активности, что имеет диагностическое значение. Носители заболевания были идентифицированы среди лиц, в анамнезе которых отсутствовали какие-либо указания на семейный характер болезни Тея—Сакса, и среди супружеских пар из группы риска, что предотвратило необходимость генетического консультирования. Были обследованы более 500 000 здоровых лиц. Частота носительства среди евреев-ашкенази составляла примерно один на 25. Рекомендуется всем еврейским супружеским парам восточноевропейского происхождения проводить тест на выявление носительства, что даст возможность предотвращения заболевания. Пренатальный диагноз возможен при исследовании ворсин хориона и амниотической жидкости.
Помимо поддерживающей терапии при присоединении инфекций в поздних стадиях заболевания, какого-либо специфического лечения нет. Больные обычно умирают к возрасту 3—4 лет. У носителей патологического гена симптоматика отсутствует.
Болезнь Сандхоффа, или GМ2-ганглиозидоз типа 2 (или О` вариант). Заболевание обусловлено общим снижением активности гексозаминидазы (ее как А, так и В-изоферменты), что приводит к накоплению не только СМ2-ганглиозида в головном мозге, но и других терминальных (3-гексозаминидгликолипидов, гликопротеинов и олигосахаридов в головном мозге и внутренних органах. Клинические симптомы сходны с таковыми при болезни Тея—Сакса, но при этом дополнительно в процесс вовлекаются внутренние органы. В головном мозге содержится Увеличенное в 100—200 раз количество GМ2-ганглиозида и в 50—100 раз количество GA2, асиалопроизводное GM2. В печени, почках и селезенке резко увеличивается количество глобозида, основного гликосфинголипида эритроцитов (см. рис. 7-28). Отсутствие активности гексозаминидаз А и В приводит к нарушению распада всех этих гликосфинголипидов (см. рис. 7-27 и 7-28). Диагноз болезни Сандхоффа может быть установлен при изучении сыворотки, плазмы, лейкоцитов или культивированных кожных фибробластов. Носители мопут быть идентифицированы при исследовании тех же тканей, возможен и пренатальный диагноз. Не отмечено повышения частоты заболевания в семьях восточноевропейских евреев.

Ювенильный ОМ2-ганглиозидоз, или тип 3. Для этого типа заболевания типично более позднее, чем при болезнях Тея— Сакоа и Сандхоффа, начало. Атаксия и прогрессирующее отставание психомоторного развития начинаются в возрасте 2—6 лет. Ребенок утрачивает способность говорить, у него прогрессируют спастичность, атетоидное положение кистей, рук ч ног и малые двигательные пароксизмы. Смерть наступает в возрасте 5—15 лет. Органомегалия, костные деформации и пенистые клетки не выявляются. Слепота развивается в более поздние стадии заболевания. У больного выражен нейрональный липидоз, накапливаются СМ2-ганглиозиды вследствие частичного дефицита гексозаминидазы А. Диагноз, идентификация носителей и пренатальный диагноз осуществляются путем исследования активности гексозаминидазы А.
У некоторых больных при подозрении на ганглиозидоз при выполнении обычных диагностических тестов была выявлена нормальная активность гексозаминидазы. Однако нарушение метаболизм ганглиозида определяли при исследование спинномозговой жидкости, в которой его количество было существенно увеличено. Было выделено два типа больных: первый, обозначенный АМВ, характеризуется дефектом гексозаминидазы А и диагностируется при использовании нового сульфатированного флуорогенного или естественного субстрата- другой тип, обозначенный АВ, характеризуется пониженной концентрацией необходимого белка-активатора сфинголипида в культуре кожных фибробластов и, возможно, в лейкоцитах. Пренатальный диагноз этих форм заболевания представляется возможным
Были выявлены и взрослые с низкой активностью гексозаминидазы. У некоторых из них определяли вариантную форму спинномозжечковой дегенерации (атаксия, мышечная атрофия, per cavus, свисающая стопа, спастичность, дизартрия и ненарушенный интеллект), в то время как другие страдали психотическими нарушениями. Эти необычные симптомы связаны с различными мутациями субъединиц, входящих в состав гексозаминидазы А.