Нарушения метаболизма аминокислот - метионин - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного
В норме катаболизм метионина, эссенциальной аминокислоты, приводит к образованию S-аденозилметионина, который служит донатором метальных групп в процессах метилирования различных веществ организма, и цистеина, образующегося при серии реакций, называемых транссульфированием (рис. 7-4).
Гомоцистинемия (гомоцистинурия). Большая часть гомоцистеина, промежуточного продукта распада метионина, в норме реметилируется до метионина. Эта реакция высвобождения метионина катализируется ферментом, который требует в качестве кофактора метаболита витамин B12, а в качестве субстрата метаболита фолиевую кислоту (см. рис. 7-4). Гомоцистеин обычно не определяется в плазме или моче, но дефекты на трех различных этапах ферментации могут привести к гомоцистинемии и гомоцистинурии.
Рис. 7-4. Пути метаболизма серосодержащих аминокислот.
Гомоцистинемия I типа, или классическая гомоцистинурия, относится к наиболее частым видам нарушения метаболизма метионина и связана с дефицитом фермента цистатионинсинтетазы. Частота этого аутосомно-рецессивного заболевания составляет 1 на 200 000 живорожденных. Около 40% этих больных реагируют на лечение большими дозами витамина В6, и у них обычно более умеренны клинические проявления по сравнению с теми, кто не реагирует на это лечение.
Клинически дети, больные гомоцистинемией I типа, при рождении производят впечатление здоровых. Клинические проявления в грудном возрасте неспецифичны и могут заключаться в отставании роста и развития. Диагноз обычно устанавливается в возрасте после 3 лет, когда обнаруживается подвывих хрусталика. К другим глазным симптомам, появляющимся позднее, относятся выраженная миопия, астигматизм, глаукома, стафилома, катаракта, отслойка сетчатки и атрофия зрительного нерва. Часто прогрессирует умственная отсталость. Однако у некоторых больных интеллект не нарушен. Судороги встречаются примерно у 3% больных. При гомоцистинурии скелетные аномалии напоминают таковые при синдроме Марфана: больные обычно высокорослые и сухощавые с удлиненными конечностями и арахнодактилией. Часты сколиоз, воронкообразная или килевидная грудная клетка, вальгусное искривление ног, полая стопа, высокое аркообразное небо, кучное расположение зубов. Эти дети обычно грациозны, у них голубые глаза и специфическая эритема в форме бабочки. Основной рентгенологический признак состоит в генерализованном остеопорозе. Эпизоды тромбоэмболии как в крупных так и в мелких сосудах, особенно головного мозга, часты и могут происходить в любом возрасте.
Диагностической лабораторной находкой бывает повышение уровня метионина и гомоцистеина в жидкостях организма. Уровень гомоцистеина следует определять в свежесобранной моче, поскольку из-за нестабильности он разрушается при ее хранении. Цистеин в плазме отсутствует или его уровень снижен.
Лечение большими дозами витамина В6 (200—1000 мг/сут) приводит к резкому улучшению состояния больных, чувствительных к нему, однако некоторые из них могут быть резистентны к витамину вследствие снижения запасов фолиевой кислоты. В связи с этим, прежде чем судить об эффективности лечения, необходимо добавить к витамину B6 фолиевую кислоту (1 — 5 мг/сут). Независимо от эффективности лечения витамином В6 рекомендуется ограничить поступление в организм метионина и дополнительно назначить цистеин. Бетаин (триметилглицин), донатор метильных групп, снижает уровень гомоцистеина в жидкостях организма за счет его реметилирования в метионин- подобное лечение вызывало клиническое улучшение состояния у больных, резистентных к витамину В6.
Больные другими двумя типами гомоцистинемии отличаются ферментными дефектами, относящимися к реметилированию гомоцистеина в метионин: у них остается в пределах нормы или низкий уровень метионина в жидкостях организма, отсутствуют эктопия хрусталика и скелетная патология, типичные для I типа гомоцистинемии.
Гомоцистинемия II типа обусловлена дефектом образования метилкобаламина из витамина В12. Метилкобаламин представляет собой кофактор фермента 5-метил-тетрагидрофолат метилтрансферазы, катализирующий реметилирование гомоцистеина в метионин. У этих больных отмечается и метилмалоновая ацидемия (см. далее).
Гомоцистинемия III типа связана с дефицитом 5— 10-метилентетрагидрофолатредуктазы, которая требуется для выработки 5-метилтетрагидрофолата в качестве источника метильных групп для формирования метионина из гомоцистеина. Известны по меньшей мере 14 больных с этим видом дефицита. Степень ферментного дефекта и выраженность клинических проявлений существенно различаются в разных семьях. Полное отсутствие фермента приводит к апноэ в период новорожденности и миоклоническим судорогам, которые могут быстро закончиться комой и смертью. Частичный дефицит может привести к более хроническому течению, клинически проявляющемуся умственной отсталостью, конвульсиями, спастичностью. У одного 15-летнего больного шизофрения и интеллектуальные нарушения развились в возрасте 11 лет. Лечение фолиевой кислотой, метионином и витамином В6 было эффективным у некоторых больных.
Гиперметионинемия. Патологическое повышение уровня метионина в плазме отмечается при заболеваниях печени, тирозинемии, гомоцистинемии I типа: Гиперметионинемия встречается, также у недоношенных и некоторых доношенных детей, находящихся на высокобелковой диете, у которых высокий уровень метионина может отражать отставание созревания фермента метионинаденозилтрансферазы- снижение потребления белка обычно приводит к нормализации состояния. Описана также гиперметионинемия вследствие дефицита печеночной метионинаденозилтрансферазы. Этих детей выявляли в неонатальном периоде при проведении скрининга на гомоцистинурию, симптомы у них отсутствовали по меньшей мере в течение 6 лет.
Цистатионинемия. Цистатионин, промежуточный метаболит разрушения метионина, при котором требуется в качестве кофактора витамина В6, в норме очищается цистатиониназой да цистеина и гомосерина (см. рис. 7-4). В норме цистатиониназа отсутствует в печени плода и новорожденного, поэтому цистеин становится незаменимой аминокислотой в период новорожденности, особенно у недоношенных детей.
Цистатионинурия встречается при дефиците витамина В6, заболеваниях печени (особенно если ее поражение связано с галактоземией), гепатобластоме, нейробластоме, ганглиобластоме или дефектах реметилирования гомоцистеина (гомоцистинурия II и III типов).
Дефицит цистатиониназы приводит к массивной цистатионинурии и от незначительной до умеренно выраженной цистатионинемии- цистатионин в норме в крови не выявляется. Его дефицит наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Встречаются больные с выраженной вариабельностью клинических проявлений. Отсутствие специфической клинической картины и цистатионурия у многих здоровых лиц дают основания предполагать, что дефицит цистатиониназы, возможно, не имеет клинического значения. У большинства больных было эффективно лечение большими дозами орального витамина В6 по 100 мг/сут или более внутрь. Полагают, что при цистатионурии показан витамин В6, однако польза подобного лечения не установлена.
