Нарушения метаболизма аминокислот - цикл мочевины и гипераммониемия - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Катаболизм аминокислот приводит к образованию свободного аммиака, высокотоксичного для нервной системы. Он детоксифицируется до мочевины через серию реакций, известных как цикл Кребса—Гензелейта, или цикл мочевины (рис. 7-11). Для синтеза мочевины требуется пять ферментов: карбамилфосфатсинтетаза, орнитинтранскарбамилаза, аргининсукцинатсинтетаза, аргининсукцинатлиаза и аргиназа.

Рис. 7-11. Пути метаболизма аммиака и цикл мочевины.

Шестой фермент, N-ацетилглутаматсинтетаза, также требуется для синтеза N-ацетилглутамата, активатора карбамилфосфатсинтетазы. Выявлены индивидуальные дефекты этих ферментов, суммарная частота которых составляет один случай на 30 000 живорожденных детей- эти дефекты относятся к наиболее частым генетическим причинам гипераммониемии у детей. В дополнение к этим генетическим дефектам ферментов цикла мочевины выраженное повышение уровня в плазме аммиака может произойти и при Других врожденных нарушениях обмена веществ. В настоящем разделе обсуждаются лишь дефекты ферментов цикла мочевины и преходящая гипераммониемия новорожденных.
Врожденные нарушения метаболизма, приводящие к гипераммониемии
Дефицит ферментов цикла мочевины: карбамилфосфатсинтетазы N -ацетилглута м атсинтетазы орнитинтранскарбамилазы
аргининсукцинатсинтетаз ы аргйнинсукцинатлиазы аргиназы Органические ацидемии: пропионовая метилмалонэвая изовалериановая дефицит кетотиолазы множественный дефицит карбоксилаз
дефицит ацил-СоА-дегидрогеназы жирных кислот (глутаровая ацидемия 1 типа)
З-гидрокси-З-метилглутаровая ацидемия Лизинурическая белковая непереносимость Гиперорнитинемия—гипераммониемия—гомоцитруллиниемия Периодическая гиперлизинурия с гипераммониемией (?)
Преходящая гипераммониемия новорожденных

Клинические проявления гипераммониемии у детей. Симптомы связаны в основном с нарушениями функции мозга и сходны между собой независимо от причины гипераммониемии. В целом ребенок на момент рождения внешне здоров, однако через несколько дней, в течение которых он получает пищевой белок, у него появляется симптоматика. Отказ от еды, рвота, тахипноэ и летаргия быстро прогрессируют до развития глубокой комы. Часто появляются судороги. При физикальном обследовании в дополнение к неврологическим признакам глубокой комы выявляют гепатомегалию.
Лабораторные данные не свидетельствуют о каких-либо специфических изменениях, если гипераммониемия связана с нарушениями ферментов, участвующих в цикле мочевины. У детей с органическими ацидемиями гипераммониемия часто связана с выраженным ацидозом, нейтропенией и тромбоцитопенией. Часто детям с гипераммониемией ставят диагноз генерализованной инфекции, поэтому они могут погибнуть, поскольку диагноз ошибочен. Данные аутопсии обычно неспецифичны. Таким образом, необходимо определять уровень аммиака в плазме у каждого больного ребенка, клиническую симптоматику у которого нельзя объяснить банальной инфекцией.
Диагноз. Основной диагностический критерий — это гипераммониемия. Уровень аммиака в плазме у больного ребенка обычно превышает 400 мкмоль (верхняя граница нормы составляет 350—600 мкг/л). Уровень азота мочевины в крови обычно низкий. Принцип подхода к дифференциальной диагностике можно видеть на рис. 7-12. При дефиците карбамилфосфатсинтетазы или оринитинтранскарбамилазы отсутствуют специфические нарушения содержания в плазме аминокислот, за исключением повышения уровня глутамина, аспарагиновой кислоты и аланина, вторичных по отношению к гипераммониемии. Выраженное повышение в моче уровня оротовой кислоты при дефиците транскарбамилазы отличает этот дефект от дефицита карбамилфосфатсинтетазы. У больных с дефицитом синтетазы аргининоянтарной кислоты, лиазы аргининоянтарной кислоты и  аргиназы значительно повышен уровень в плазме цитруллина, аргининоянтарной кислоты и аргинина соответственно.

Рис. 7-12. Клинический подход к обследованию новорожденного с симптоматической гипераммониемией.

Для дифференциальной диагностики дефицита карбамилфосфатсинтетазы и N-ацетилглутаматсинтетазы может потребоваться определение активности соответствующих ферментов. Клинический эффект от приема внутрь карбамилглутамата, однако, дает основания предполагать дефицит N-ацетилглутаматсинтетазы.
Лечение при острой гипераммониемии. Больных с острой ги пераммониемией, приводящей к неврологическим проявлениям, требуется немедленно и энергично лечить. Цель лечения заключается в удалении аммиака из организма и обеспечении поступления адекватного количества калорий и незаменимых аминокислот для сдерживания дальнейшего распада эндогенных белков. Поскольку почечный клиренс аммиака очень низок, его выведение из организма должно обеспечиваться с помощью диализа или формирования соединений с высоким почечным клиренсом. К наиболее эффективным методам удаления аммиака относится перитонеальный диализ. Обычно после него уровень аммиака в плазме заметно снижается в течение нескольких часов и у большинства детей нормализуется в течение 2 сут от начала проведения диализа. Гемодиализ также эффективен, однако требуется больший опыт при его проведении у детей раннего возраста для суждения о его безопасности и преимуществах перед перитонеальным диализом.

Бензоат натрия (250 мг/кг в сутки) для образования гиппуровой кислоты с эндогенным глицином, вероятно, наиболее эффективный способ детоксикации и выведения аммиака. Гиппуровая кислота выводится через почки со скоростью, превышающей скорость клубочковой фильтрации в 5 раз. Фенилацетат (250 мг/кг в сутки), конъюгирующий с глутамином с образованием фенилацетилглутамина, также легко выводится почками.
Аргинин (300—700 мг/кг в сутки) также способствует повышению экскреции аммиака в связи с образованием промежуточного метаболита мочевинного цикла. У больных с цитруллинемией или аргининоянтарной ацидурией 1 моль аргинина может реагировать с 1 или 2 молями аммиака с образованием цитруллина или аргининоянтарной кислоты соответственно. Почечный клиренс этих веществ, особенно аргининоянтарной, значительно превышает клиренс аммиака. Больные с дефицитом орнитинтранскарбамилазы могут поддаваться лечению цитруллином, поскольку 1 моль его может связывать 1 моль аммиака с образованием аргинина. При дефиците карбамилфосфатсинтетазы ни аргинин, ни цитруллин не способствуют усилению экскреции азота, однако аргинин им показан, так как у них он становится незаменимой аминокислотой.
Адекватное обеспечение калориями достигают путем внутривенного кормления или через назогастральный зонд. Для коррекции катаболического состояния требуются малые дозы белка (0,25—0,5 г/кг в сутки), предпочтительно состоящего из незаменимых аминокислот. В целях снижения нагрузки азотом некоторые исследователи использовали кетоаналоги незаменимых аминокислот, однако без существенного эффекта. Следует также обеспечить больным адекватную гидратацию. Для снижения возможного образования аммиака кишечными бактериями рекомендуется вводить внутрь неомицин и лактулозу.
Нормализация неврологического статуса может значительно отставать от нормализации уровня аммиака в плазме. Может пройти несколько дней, прежде чем состояние ребенка полностью нормализуется.
Длительная терапия. После нормализации общего состояния ребенка объем терапевтической помощи следует ограничить коррекцией основной причины гипераммониемии. В общем для всех больных требуется в определенной степени ограничение потребления белка (0,5—1,5 г/кг в сутки) независимо от характера ферментного дефекта. Следует также избегать провоцирующих гипераммониемию катаболических состояний.