Болезни накопления гликогена - бнг vi- xi - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного
Дефицит печеночной фосфорилазы (БНГ VI).
У больных может быть сильно выражена гепатомегалия. Какие-либо другие симптомы у детей могут отсутствовать и они ведут обычный образ жизни, хотя иногда у них несколько повышается уровень липидов и трансаминаз в сыворотке (см. табл. 7-6) У большинства больных отсутствует гипогликемия. Концентра ция глюкозы в крови не увеличивается после приема глюкагона- это может быть использовано для дифференцирования БНГ VI от БНГ IX, при которой кривая толерантности к глюкагону не изменена. От БНГ I заболевание можно отличить по клиническим признакам. Гепатомегалия иногда нивелируется по мере роста ребенка.
Низкая активность фосфорилазной системы печени не противоречит диагнозу БНГ VI, но и не патогномонична для нее, так как может быть связана с многочисленными нарушениями, затрагивающими систему активации фосфорилазы. Диагноз основывается на непосредственном выявлении дефицита фермента печеночной фосфорилазы. Активность фосфорилазы лейкоцитов также может быть нарушена, но основывать на этом диагностику нельзя. Данные световой микроскопии позволяют выявить умеренное образование фиброзных прослоек в портальных отделах печени. Не установлено, стабильны ли эти минимальные изменения или прогрессируют до развития цирроза у взрослых. В мышцах активность фосфорилазы остается неизмененной, как и концентрация гликогена, а также результаты гистологических исследований.
Дефицит фосфофруктокиназы (БНГ VII).
Симптомы при БНГ VII сходны с таковыми при БНГ V, но боли в мышцах и судороги после физической нагрузки могут быть менее сильными. Так, молодой человек, страдавший этим заболеванием, настолько хорошо переносил его, что мог позволить себе играть в теннис.
Дефицит фосфофруктокиназы определяется в скелетной мускулатуре, но не в печени- она лишь частично повреждена в эритроцитах. Поскольку этот ключевой фермент гликолиза нарушает использование как гликогена, так и глюкозы в мышцах, то удивительно, что его дефицит вызывает меньшую клиническую симптоматику, чем дефицит фосфорилазы, участвующей только в утилизации гликогена. Концентрация гликогена в мышцах умеренно увеличена, он распределяется под сарколеммой подобно тому, что можно видеть при БНГ V и БНГ X.
Прогрессирующее поражение головного мозга и дезактивированная печеночная фосфорилаза без выявленного ферментного дефекта (БНГ VIII). Вскоре после рождения у ребенка определяется увеличение размеров печени. Однако клинические симптомы, которые выделяют БНГ VIII из всех гликогенозов, в первую очередь связаны с поражением ЦНС (см. табл. 7-6). У ребенка появляются нистагм и вращение глаз, атаксия и тремор мышц туловища. Больной становится гипотоничным, а затем спастичным. Спастика может быть заметно выражена. Постепенно у больного теряется связь с окружающим, утрачиваются реакции, он прикован к постели, у него появляются затруднения при глотании, возможна смерть от аспирационной пневмонии. Экскреция адреналина и норадреналина с мочой может быть увеличена. Тест на толерантность к глюкагону не нарушен.
Увеличена концентрация гликогена в биоптатах печени и головного мозга- в мышцах и других исследуемых тканях его содержание остается в пределах нормы. При электронной микроскопии биоптатов головного мозга выявляют увеличение количества гликогена в форме а-частиц, которые примерно в 10 раз шире в-частиц, обнаруживаемых обычно в головном мозге. Активность печеночной фосфорилазы низкая. Ферменты головного мозга не были изучены. Низкая активность фосфорилазной системы печени не отражает дефицита фосфорилазы или
другого специфического фермента печеночной системы активации фосфорилазы. На это указывает нормальная кривая толерантности к глюкагону и тот факт, что in vivo активность фосфорилазы нормализуется в течение 2 мин после приема глюкагона или адреналина. Низкая активность фосфорилазы в препаратах печени, определяемая до введения глюкагона, может нормализоваться in vitro с помощью гомогената печени самого больного. Соответственно представляется вероятным, что у больного ребенка нарушен контроль за активацией фосфорилазы.
Дефицит печеночной киназы фосфорилазы (БНГ IX).
Заболевание встречается в трех формах, различающихся по типу наследования и вовлечению в процесс тканей. БНГ 1Ха наследуется по аутосомно-рецессивному типу, а БНГ 1X6 — по рецессивно сцепленному с полом. По остальным параметрам эти формы неотличимы одна от другой. Скелетная мускулатура е процесс не вовлекается, не изменены биохимические (см. табл. 7-6) и морфологические данные. При БНГ 1Хв, наследуемой по аутосомно-рецессивному типу, активность киназы фосфорилазы в печени и мышцах нарушается. В раннем детстве выражена гепатомегалия, нивелируемая по мере роста ребенка- она может не определяться у подростка или взрослого человека, хотя печень остается несколько увеличенной. Уровень трансаминаз минимально повышен. БНГ IX можно классифицировать как доброкачественную гепатомегалию, за исключением тех случаев, когда у больных определяется дефект ферментов, расщепляющих гликоген в участках разветвления. Глюкагон способствует нормализации уровня глюкозы в крови, что служит критерием при дифференциальной диагностике с БНГ VI, при которой кривая толерантности к глюкагону остается плоской Больные не нуждаются в специальном лечении, за исключением редких случаев комбинированного ферментного дефекта.
Концентрация гликогена в печени увеличена, а активность фосфорилазы снижена, как и при БНГ VI. При БНГ IX, однако, низкая активность фосфорилазы связана с дефицитом ее киназы.
Активность остальных ферментов активирующей системы включая фосфорилазу, нормальна. Сообщалось о нарушениял в культуре кожных фибробластов и лейкоцитах, но эти факты не имеют значения для диагностики.
Дефицит циклической 3`, б`-АМФ-зависимой киназы (БНГ X).
У единственного известного больного отмечалась выраженная гепатомегалия в возрасте 6 лет, когда клиническая картина была неотличима от БНГ IX, за исключением тою что уровень сахара в крови не повышался после внутривенного введения глюкагона (см. табл. 7-6). У девочки отсутствовала симптоматика со стороны скелетной мускулатуры на момент диагностики заболевания, но спустя 6 лет у нее появились боли в мышцах, судороги после физической нагрузки и минимальные признаки стойкой мышечной слабости. Ишемизирующий нагрузочный тест был в пределах нормы, гепатомегалия была стойкой. Состояние больной поддерживается без специфического лечения.
Концентрация гликогена в печени и мышцах увеличена (в мышцах до 2—4%), а активность печеночной фосфорилазы низкая. При световой и электронной микроскопии выявили повышенное отложение гликогена в печени и скелетной мускулатуре. Мышечная фосфорилаза была неактивна, в то время как в норме 60—80% от общего количества фосфорилазы обычно в активной форме. БНГ X отражает дефицит активности 3`, б`-АМФ-зависимой киназы. Интересно, что полная инактивация мышечной фосфорилазы при этом хорошо переносится, в то время как полное отсутствие мышечной фосфорилазы при БНГ V характеризуется мышечными судорогами и болями. Это различие может быть связано со способностью неактивной фосфорилазы b расщеплять гликоген в присутствии адениловой кислоты (5`-АМФ), в норме обнаруживаемая в мышечной ткани.
Печеночный гликогенез и отставание роста (БНГ XI).
Заболевание характеризуется резким увеличением печени и заметным отставанием роста (см. табл. 7-6). Уровень трансаминазы и липидов в сыворотке может быть повышен. У ребенка раннего возраста выражен гипофосфатемический рахит, если не проводится лечение приемом внутрь препаратов фосфора и витамином D в дозе 50 000 ЕД и более ежедневно. Прием фосфатов в количестве, необходимом для коррекции гипофосфатемии, может привести к излечиванию от флоридного рахита, но при этом рост неадекватен. Выраженные рахитические изменения в костях связаны с синдромом Фанкони, для которого типично выведение с мочой фосфатов, аминокислот, глюкозы и галактозы. Аргинин повышает уровень гормона роста в сыворотке. После наступления пубертатного периода гепатомегалия может уменьшиться (хотя концентрация гликогена в печени остается увеличенной), может увеличиться и скорость роста (однако в конечном счете длина тела остается заметно меньше нормы). После пубертатного периода концентрация фосфата в сыворотке остается в пределах нормы без назначения фосфата или витамина D.
Концентрация гликогена заметно увеличена в печени и почках, но не изменена в мышцах. Активность всех исследованных печеночных гликолитических ферментов нормальна. Лечение глюкогоном не приводит к увеличению концентрации глюкозы в крови, но способствует повышению экскреции с мочой цАМФ. вровень глюкозы снижается после приема галактозы в дозе 1.75 г/кг, количества, которое в норме сопровождается его значительным повышением. Напротив, прием эквивалентного количества фруктозы сопровождается нормализацией концентрации глюкозы в крови. Представляется обоснованным предположить, что для больных с БНГ XI типична функциональная недостач точность печеночной фосфоглюкомутазы, несмотря на то что ее активность была не изменена при исследовании in vitro.
Пренатальный диагноз БНГ
Гликогенозы обычно наследуются по аутосомно-рецессивному типу, за исключением БНГ 1X6, наследуемой по рецессивному, сцепленному с полом, типу. Заболевание следует диагностировать у плода путем исследования культуры клеток амниотической жидкости, если они в норме продуцируют тот конкретный фермент, который подлежит исследованию. Этот критерий не выполняется при БНГ I, так как в норме глюкозо-6 - фосфат в амниоцитах отсутствует. Больные с БНГ I, III, VI, IX и X могут не быть кандидатами на пренатальную диагностику, поскольку большая часть больных детей ведут почти обычный образ жизни. При БНГ IIа и БНГ IV, с другой стороны, антенатальная диагностика достигалась путем исследования культуры клеток амниотической жидкости. Кислая а-глюкозидаза была активной во всех исследованных ее образцах, даже при БНГ IIа. Несмотря на то что для культивирования клеток амниотической жидкости требуется несколько недель, пренатальный диагноз БНГ На возможно поставить в течение 3 дней после амниоцентеза при электронно-микроскопическом исследовании некультивированных клеток, при котором выявляют аномальные внутриклеточные лизосомы, отсутствующие у гетерозигот и здоровых плодов.
Сопутствующие дефициты ферментов у больных с БНГ
Прогноз может существенно меняться при сочетанном нарушении активности двух ферментов и более у одного больного. Например, при дефиците печеночного фермента, расщепляющего гликоген в местах разветвлений, или фосфорилазы, обычно отмечают незначительный фиброз, который не прогрессирует. Однако при одновременном дефекте того и другого фермента фиброз может прогрессировать, проявляясь клинически. Напротив, известны случаи, когда комбинированные дефекты могут уменьшать тяжесть заболевания. Дефект может компенсироваться повышением активности естественного биохимического побочного метаболического пути. Например, можно ожидать, что дефицит фосфогексоизомеразы приведет к нарушению гликолиза и выраженности заболевания. То, что этого не происходит, дает основания полагать, что нарушенное взаимопревращение глюкозо-6-фосфата я фруктозо-6-фосфата может быть «обойдено» через пентозофосфатный шунт.
