Gm1-ганглиозидозы - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

GM1-ганглиозидозы - это группа лизосомальных дефектов с различными клиническими проявлениями. Ганглиозид GM1 представляет собой моносиалоганглиозид, обнаруживаемый в норме в сером и белом веществе головного мозга и в меньших количествах во внутренних органах. Он формируется также в процессе распада в норме полисиалоганглиозидов (рис. 7-27).

Рис. 7-27. Пути метаболизма сфинголипидов в нервной ткани. Катализирующин фермент каждой реакции назван так же, как соответствующий субстрат. Врожденные дефекты обозначены линиями, пересекающими стрелки направленности реакций, а в рамке указаны названия ассоциированных дефектов. Ганглиозиды названы в соответствии с номенклатурой Свеннерхольма. Пространственная Конфигурация приведена лишь для начального, наиболее крупного химического соединения.
«а1 — галактоза- glc —глюкоза- NAcgal—N-ацетилгалактозамин- NANAN—N-ацетилнейра* Чиновая кислота- PC — фосфорилхолин.

GM1 -ганлиозидоз, тип 1 (генерализованный ганглиозидоз). Это тяжелое дегенеративное заболевание головного мозга, начинающееся вскоре после рождения. Отек и слабость, в большинстве случаев и черты лица сходны с таковыми при синдроме Гурлера и I-клеточной болезни (муколипидоз II). Во многих случаях отмечают гепатоспленомегалию, скованность в суставах, появляются пупочные и паховые грыжи, гиперакузия и вишневое красное пятно на сетчатке. Ребенок заметно отстает в своем развитии. Часто на рентгенограмме выявляют признаки множественного дизостоза. Смерть обычно наступает в возрасте до 2 лет в результате респираторных инфекций.
GМ1-ганглиозидоз, тип 2. У ребенка в возрасте 1—2 лет обычно появляется атаксия с остановкой психического и моторного развития. В течение последующих 6 мес наступает состояние, не поддающееся лечению. Увеличение печени, если и имеется, и других внутренних органов незначительно. Рентгенографические изменения минимальны. Смерть наступает в возрасте 3—10 лет от бронхопневмонии.
Сообщается о больных со значительными различиями в фенотипе, но с одинаковым ферментным дефектом. Известно о двух сиблингах (в возрасте 19 и 25 лет), которые до 5-летнего возраста были неуклюжи, на рентгенограмме у них выявляли минимальные изменения в костях, интеллект был не нарушен. По достижении зрелого возраста у них появились дизартрия и умеренные признаки вовлечения в процесс ЦНС. У других больных с дефицитом в-галактозидазы в патологический процесс были вовлечены кости, что напоминало синдром Моркио (мукополисахаридоз IV типа). У этих детей нарушения интеллекта отсутствовали. Больные с умственной отсталостью от умеренной до выраженной доживали до возраста 30—40 лет. В другой группе больных с миоклонусом, вишневым пятном на сетчатке и деменцией, как было показано, было выявлено снижение активности БЕТА-галактозидазы и гликопротеинсиалидазы. Возможно, у них отсутствует белок, необходимый для агрегации этих ферментов в стабильный, высокомолекулярный комплекс.
У всех больных с GMi-ганглиозидозом заметно снижена активность кислой галактозидазы в лейкоцитах и культуре кожных фибробластов. В большинстве подозрительных случаев использование синтетического бета-галактозида в качестве субстрата для определения активности (З-галактозидазы может подтвердить диагноз. Фермент активен со многими бета-галактозидсодержащими субстратами организма. Основные химические соединения включают в себя ганглиозид, гликопротеины (к образующиеся из них олигосахариды), кератансульфатоподобные мукополисахариды. В зависимости от специфической ферментативной мутации исчезает способность гидролизовать некоторые из указанных потенциальных субстратов и все субстраты, что приводит к их накоплению. У больных с GM1-ганглиозидозом типа 1 снижена активность в отношении этих субстратов или она полностью отсутствует- с этим связано вовлечение в патологический процесс головного мозга органов и костей. Больные, у которых в процесс вовлечена в основном соединительная ткань, как можно было бы предположить, должны бы отличаться большей остаточной активностью галактозидазы в отношении GM1-ганглиозида и меньшей в отношeнии кератансульфатоподобных мукополисахаридов. При типе 1 заболевания GM1-ганглиозид накапливается в головном мозге (в количестве, в 10 раз превышающем норму в сером веществе) и во внутренних органах (в 20—50 раз выше нормы в печени), а в последних также кератансульфатоподобные мукополисахариды и олигосахариды. Менее тяжелые формы характеризуются меньшей степенью накопления углеводов с лактозидтерминальными комплексами.
У больных при типе 1 заболевания отмечается вакуолизация нейронов, гепатоцитов, почечных клубочковых и канальцевых клеток. Во внутренних органах обнаруживают пенистые гистиоциты. Накопление продуктов в головном мозге приводит к тяжелым повреждениям нервных клеток с демиелинизацией и глиозом. В пораженных нервах выявляют цитоплазматическиемембранозные тельца, сходные с обнаруживаемыми при болезни Тея — Сакса. Вторичное вовлечение в процесс белого вещества сопровождается снижением количества цереброзидов и сульфатидов, что определяется во время аутопсии. Сходные, но менее выраженные, изменения обнаруживают при ювенильных формах GM1-ганглиозидоза. Детально было обследовано небольшое число больных со стертыми формами заболевания.
Диагноз всех форм GM1-ганглиозидозов основывается на выявлении снижения активности кислой бета-шлактозидазы. Заболевание типа 1 по клинике можно принять за определенный мукополисахаридоз или муколипидоз. В большинстве случаев при GM1-ганглиозидозе мукополисахаридурия отсутствует, а исследование ферментов лейкоцитов и кожных фибробластов подтверждает диагноз. У больных с синдромами Гурлера или Гунтера может быть снижена активность кислой (З-галактозидазы в печени вследствие вторичного накопления мукополисахаридов. При обследовании родителей у них выявляют примерно вдвое сниженную активность галактозидазы, что указывает на аутосомно-рецессивный тип наследования. Успешным оказался пренатальный диагноз с использованием культуры клеток амниотической жидкости и ворсинок хориона при всех типах дефицита галактозидазы. Специфическое лечение отсутствует, хотя некоторые ортопедические процедуры могут оказаться полезными для больных более старшего возраста с костной патологией. Прогноз в отношении лиц старшего возраста не уточнен.