Тератогенные факторы - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного
При выявлении у ребенка пороков развития или умственной отсталости родители часто обвиняют в этом себя и связывают развитие этих нарушений с событиями, происходившими во время беременности. Поскольку беременные нередко переносят инфекционные заболевания и принимают некоторые медикаментозные препараты, педиатр должен предварительно оценить роль вирусной инфекции и лечение, чтобы помочь родителям понять врожденный порок у ребенка. Причины почти 40% врожденных пороков развития не выяснены.
В настоящее время известны лишь несколько тератогенных препаратов (табл. 6-15), список которых постоянно пополняется, например вальпроевая кислота, используемая при судорогах, и изотретиноин, используемый при акне.
Относительно тератогенов можно высказать несколько предположений. Ни один из них нельзя считать обязательно вредным для плода- некоторые препараты (например, фенотоины) и состояние беременной, например сахарный диабет, могут обусловливать повышение риска развития пороков лишь в 2—3 раза. Поскольку увеличение риска развития пороков под влиянием тератогена может быть небольшим, трудно продемонстрировать их патологическое действие. В целом наиболее опасно их воздействие в I триместре беременности. Только в отношении талидомида было точно определено время, когда он особенно опасен для плода (34—50-й день развития). Еще меньше информации получено о действии препаратов во 11 и III триместрах беременности.
Множественные структурные пороки развития у ребенка, такие как полидактилия, незаращение неба, менингоцеле или отсутствие длинных костей, не следует считать результатом внутриутробной инфекции. Известно, что краснуха действительно обусловливает развитие пороков сердца, но микроцефалия, катаракта, глухота бывают результатом воздействия инфекционного агента непосредственно на соответствующие ткани, а не структурных пороков развития. Врожденный токсоплазмоз также может способствовать развитию гидроцефалии, а внутриутробная цитомегаловирусная инфекция может быть причиной кист головного мозга. Однако ни одна из этих внутриутробных инфекций не служит причиной множественных больших и малых структурных пороков развития, поскольку они могут быть обусловлены хромосомными аномалиями, одиночными мутантными генами и тератогенными медикаментозными препаратами.
Таблица 6-15. Тератогенные для человека факторы
Тератоген | Влияние на фенотип | Период наибольшей чувствительности | Вероятность вредного воздействия |
Препараты, принимаемые беременной | |||
Амино- или аметолтерин (антагонист фолиевойкислоты) | Гидроцефалия, краниосиностоз, укорочениеконечностей, отсутствие пальцев, умственная отсталость | ? | ? |
Диэтилстильбэстрол | Карцинома и аденомы влагалища у женщин,получающих препарат, и аномалии мочеполовой системы у мужчин | Первые 2 мес | >50% женщин 25% мужчин |
Иодиды и пропилтиоурацил | Зоб, гипотиреоз у плода | ? | ? |
Изотретиноин | Пороки развития мозга, микротия, гипоплазиявилочковой железы, конотрункальные -пороки сердца | I триместр | Увеличивается в 20 раз |
Фенитоин (дифенин) | Пороки сердца, гипоплазия ногтей, отставаниероста | I триместр | 3-кратное увеличение |
Прогестогены, содержащие тестостерон | Маскулинизация плода женского рода | III триместр | ? |
Тетрациклины | Дисплазия эмали зубов | II и III триместры | ? |
Талидомид | Фокомелия, аномалии ушных раковин, зубов,глаз и кишечника | 34—50-й день (по менструальному возрасту) | >90% |
Вальпроевая кислота Видео: Влияние вредных воздействий при беременности | Spina bifida, аномалии лица, отставаниеразвития | I триместр | 20-кратное увеличение |
Варфарин (антагонист витамина К) | Гипоплазия носа, укорочение пальцев,истонченные эпифизы, иногда умственная отсталость | 6—8-я неделя беременности | ? |
Состояние матери | Отставание роста и умственного развития,микроцефалия, пороки сердца, сгибательные контрактуры | ? | 30—50% |
Сахарный диабет | Пороки сердца, всетипы врожденных пороков, сакральная агенезия, анэнцефалия и spina bifida | ? | Трехкратное увеличение |
Системная краснаяволчанка | Врожденная блокадасердца | ? | ? |
Фенилкетонурия | Микроцефалия,умственная отсталость, пороки сердца | ? | ? |
Курение | Малая массановорожденного, патология плаценты | ? | ? |
Следы металлов | ? | ||
Свинец | Снижение интеллекта | ||
Ртуть Видео: Врожденные аномалии | Микроцефалия,спастичность, умственная отсталость | ? | ? |
Внутриматочные инфекции | Микроцефалия,умственная отсталость | I триместр | ? |
Краснуха | Пороки сердца, микроцефалия,катаракта, глухота, умственная отсталость | I триместр | 15—40 % |
Токсоплазмоз | Макро- илимикроцефалия, микрофтальмия, умственная отсталость | I триместр | ? |
Ветряная оспа | Рубцы на коже,гипоплазия конечностей, микрофтальмия, катаракта, умственная отсталость | ? | ? |
Маточные факторы | |||
Деформация(пе-ретяжки) амниона | Ампутация конечностейили перетяжки на одной конечности или более | ? | ? |
Многоводие | Гипоплазия легких,деформации, вызванные сдавлением окружающими структурами | В течение всего срока | 100% |
Механизм действия известен или постулируется в отношении очень небольшого числа тератогенов. Варфарин представляет собой антикоагулянт, поскольку является антагонистом витамина К. Он предотвращает карбоксилирование гамма-карбокси- глутамовой кислоты (ГКК). Вследствие того что в норме эта кальцийсвязывающая аминокислота представляет собой часть молекулы протромбина, при ее дефиците изменяются свертывающие свойства крови. Гамма-карбоксиглутамовая кислота входит в состав костной ткани человека, поэтому у эмбриона, внутриутробно подвергающегося действию варфарина, развивается патология хрящей, несмотря на то что точно роль ГКК в хондрогенезе еще не выяснена. Гипотиреоз у плода может быть обусловлен приемом беременной чрезмерных количеств йодидов или пропилтиоурацила- каждый из этих препаратов влияет на превращение неорганических йодидов в органические. Фенитоин (дифенин) становится тератогеном при накоплении его метаболитов, обусловленном дефицитом эпоксидгидролазы.
Распознавание тератогенов дает возможность предотвращать развитие связанных с их действием пороков развития. Например, если беременную, страдающую хроническим алкоголизмом, поставить в известность о вредном влиянии алкоголя на ее еще не рожденного ребенка, это может оказаться для нее достаточным мотивирующим стимулом к самоконтролю в период беременности.
Нередко врачам задают вопросы о риске действия на плод препаратов, не включенных в число тератогенных. К ним относятся кофеин, диазепам, ЛСД (лизергиновая кислота), марихуана, героин, зараженный картофель, ацетилсалициловая кислота и производные фенотиазина, например бендектин. Прежде чем дать заключение, врач должен навести соответствующие справки.
Генетические факторы играют роль в определении тератогенности, одним из примеров чего может быть мультифакториальный тип наследования, при котором наследуемым признаком служит чувствительность к тератогенному фактору окружающей среды. Чувствительность к воздействию тератогенов различна не только у разных видов животных, но и у животных одного вида, например у крыс разных генетических линий различен уровень чувствительности к кортизолу как тератогенному препарату, вызывающему расщепление неба у крысиного зародыша.
Риск рождения второго ребенка с пороками развития, обусловленными приемом его родителями фенитоина (дифенин), выше в тех семьях, в которых первый ребенок уже страдает этими пороками, по сравнению с семьей, в которой родился здоровый ребенок. В этом случае повышенный риск отражает генетические различия в метаболизме фенитоина (дифенин).
Тератогенное действие оказывают и другие факторы, например амниотические перетяжки, многоводие и сдавление матки. Амниотические тяжи обусловливают ампутацию или укорочение одной конечности или более примерно у одного новорожденного из 5000. Многоводие может развиться в результате двусторонней агенезии почек, их выраженного поликистоза, длительного подтекания амниотической жидкости, внематочной беременности. К их последствиям относятся гипоплазия легких, булавовидная деформация ноги, уплощенное лицо, узловой амнион.