Анеуплоидия - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

КЛИНИЧЕСКИЕ АНОМАЛИИ В СИСТЕМЕ АУТОСОМ
АНЭУПЛОИДИЯ

Синдром трисомии 21 (синдром Дауна, монголизм)

Дополнительная 21-я хромосома обусловливает развитие проще всего распознаваемого и чаще всего встречающегося хромосомного синдрома у человека (рис. 6-15). Основные клинические признаки представлены в табл. 6-5 и 6-6.
В общей популяции частота синдрома составляет 1 на 600—800 живорожденных. Однако он в 2 раза чаще встречается у плодов, так как больше половины их с трисомией 21 спонтанно абортируется в ранние сроки беременности. Отмечена выраженная корреляция между возрастом матери и нерасхождением хромосом, приводящим к появлению дополнительной хромосомы у ребенка. В штате Нью-Йорк частота детей с трисомией 21 увеличилась с 1 на 1925 рожденных от женщин в возрасте 20 лет более чем до 1 % рожденных от женщин в возрасте старше 40 лет (табл. 6-7). При проведении по генетическим показаниям амниоцентеза. женщинам в возрасте старше 40 лет частота трисомии 21 у плода составила более 5 %.

В ряде случаев гетероморфизм при флюоресцентном окрашивании представляет цитологические доказательства того, что нерасхождение хромосом наследуется от родителей (см. рис. 6-15). Патологическая сегрегация наследуется от отца в 10—20 % случаев. Различают две кривые распределения для возраста матери: независимая от возраста (случаи, обусловленные транслокацией и, возможно, нерасхождением хромосом у отца) и зависимая от возраста.

Рис. 6-15. Частичный кариотип при синдроме Дауна.
а — больной с трисомией 21- б —хромосомы 21 от двух больных и их родителей: слева две хромосомы больных с ярко флюоресцирующими сателлитами получены от матери- справа две хромосомы с ярко флюоресцирующими сателлитами, полученными в результате нерасхождения во вторую фазу мейоза у отца- в — 21 q 2lq-транслокация- г —14q21q транслокация у матери (вверху) и ее больного ребенка (внизу).

Причина корреляции между возрастом матери и нерасхождением хромосом до сих пор неизвестна. Частота синдрома Дауна и проведение диагностического рентгенологического обследования органов брюшной полости беременной коррелируют с ее возрастом. Обсуждалось нарушение хромосомной сегрегации, обусловленное действием вируса, когда была зарегистрирована. группа детей с трисомией 21 после эпидемии инфекционного гепатита. Было выдвинуто также предположение о «старении» яйцеклетки вследствие задержки оплодотворения из-за уменьшения с возрастом частоты половых контактов. У больных детей и матерей было выявлено значительное увеличение частоты выявления аутоантител к щитовидной железе, но механизм, обусловливающий эту корреляцию, неизвестен. В заключение необходимо отметить, что генетическая предрасположенность к нерасхождению хромосом может встречаться не только при трисомии 21, но и при других видах анэуплоидий, в том числе половых хромосом у тех же членов семьи.

Таблица 6-5. Основные клинические признаки трех чаще всего встречающихся аутосомных синдромов трисомий

  ДМП — дефект межжелудочковой перегородки.
НАП — незакрытие артериального протока.

Риск повторного рождения детей с трисомией от родителей с нормальным набором хромосом неизвестен. Он варьирует от повышенного в общей популяции до 50-кратного увеличения У молодых матерей. Анализ данных с учетом только хромосомно доказанных трисомий свидетельствует о том, что риск повторного рождения больного ребенка независимо от возраста матери тот же, что для матери в возрасте старше 45 лет, т. е. 1/80. Повышенный риск в данном случае может быть обусловлен невыявленным мозаицизмом у одного из родителей или повторным действием того же вредного фактора окружающей среды. При повторной беременности, наступившей после рождения ребенка с трисомией 21, риск рождения второго больного ребенка, оцененный при генетическом консультировании, на 1 % выше, чем риск, связанный с возрастом матери (см. табл. 6-7), который имеет значение только для женщин в возрасте до 37 лет.
Транслокации, обусловливающие синдром Дауна. «Регулярные» трисомии составляют около 95 % от всех случаев синдрома Дауна. Приблизительно 1 % случаев обусловливается мозаицизмом (эта цифра занижена, так как некото рые больные с мозаицизмом остаютс! невыявленными, особенно среди фенотипически здоровых родителей, имеющш детей с трисомией)- остальные случаи обусловливаются транслокацией.

Таблица 6-6. Важные дерматоглифические признаки и сгибательные складки при трех часто встречающихся синдромах аутосомной трисомии

Таблица 6-7. Частота синдрома Дауна (штат Нью-Йорк)

1 По последнему дню рождения перед поступлением в стационар * Е. В. Birth Defects, 1977, 13 (ЗА), 123].

Основная часть транслокаций, ответственных за синдром Дауна, относится к центрическому соединению 21-й с 13-й, 14-й или 15-й хромосомой- примерно половина из них наследуется. В основном это — t(14q21q) (см. рис. 6-15), иногда t(15q21q). Редкие случаи t (13q21 q), возможно, объясняются отсутствием синдрома трисомии 13 у потомства фенотипически здоровых носителей транслокации 13q21q. От женщин- носителей рождаются дети с нормальным фено- и кариотипом, фенотипически здоровые носители и с транслокационной трисомией 21 (рис. 6-16). Теоретически все три типа потомства должны встречаться с одинаковой частотой, но только у 10 % из них отмечалась патология, возможно, из-за повышенной гибели несбалансированной зиготы или плода. Ожидаемая частота поражения наблюдалась у 1/3 плодов в ранние сроки беременности. От мужчин-носителей редко рождаются больные дети, чаще от них рождаются здоровые дети и носители.

Рис. 6-16. Возможные исходы беременности при сегрегации продуктов сбалансированных носителей робертсоновской транслокации.

Только в 5 % случаев транслокационная форма синдрома Дауна, в том числе связанная с хромосомами 21 и 22, наследуется от родителя-носителя. Незначительную метацентрическую транслокацию хромосомы может представлять центрическое слияние хромосом 21 и 22 или двух хромосом 21 (см. рис. 6-15). Все жизнеспособные потомки, рожденные от носителя t (21 q21 q), страдают синдромом Дауна. У носителей t(21 q22q), с другой стороны, может родиться как носитель или здоровый ребенок, так и больной.
Не все транслокации, обусловливающие синдром Дауна, относятся к типу центрического слияния. Некоторые исследователи сообщают об увеличении длинного плеча одной 21-й хромосомы. У других больных с синдромом Дауна и, очевидно, с нормальными кариотипами может встречаться замаскированная транслокация, например часть хромосомы 21, присоединенная к большой хромосоме, которая может быть определена при анализе распределения дисков. Однако у большинства детей с синдромом Дауна и нормальным каротипом возможен мозаицизм с низкой частотой трисомных клеток.
Частота острого лейкоза у лиц с синдромом Дауна выше, чем в общей популяции. В большинстве случаев он относится к лимфобластному типу. Когда у больных с хроническим миелоидным лейкозом была впервые обнаружена Филадельфийская хромосома (Ph1), считали, что это участок делеции 21-й хромосомы- в настоящее время доказано, что РЬ-хромосома включает в себя 22-ю хромосому, в которой дистальная часть Длинного плеча транслоцировалась на длинное плечо 9-й хромосомы или другой аутосомы.
Сообщалось о многочисленных биохимических нарушениях у больных с синдромом Дауна, но значительная часть этих нарушений недостаточна для получения полезной генетической информации. Несколько генных локусов были определены в 21-й хромосоме. При изучении двух из них — гена для растворимой формы супероксидной дисмутазы (SODs) и рецепторов интерферона — выявили дозовое соответствие, пропорциональное числу 21-х хромосом в клетке. Уровень SODs в клетках больных с трисомией 21, как было показано, в 1,5 раза превышает норму.

Синдром трисомии 18

Это вторая часто встречающаяся аутосомная аберрация (рис. 6-17), которую ранее относили к синдрому трисомии хромосом группы Е до тех пор, пока новые методы не позволили различить 17-ю и 18-ю хромосомы.

Рис. 6-17. Фотография новорожденного мальчика в возрасте 4 дней с трисомией 18 (а). Обратите внимание на выдающуюся затылочную кость, микрогнатию, низко расположенные уши, короткую грудину, суженный таз, выступающую пяточную кость и аномальное сгибание пальцев (с разрешения R. Е. Carrel). При этом синдроме часты необычное положение пальцев руки (б) с гипоплазией ногтевой пластинки V пальца, типичное расположение дуг на коже кончика пальцев (в), дорсальное сгибание I пальца стопы (г) с гипоплазией ногтевой пластинки [Smith D. W. Am. J. Obstet. Gynecol., 1964, 90:1055] и частичный кариотип (д) (модификация окраски хромосом по методу Гимзы).

Незначительно выраженные особенности строения черепа и лица позволяют отличить детей с трисомией 18 от детей с трисомией другого типа. Основные клинические характеристики заболевания см. в табл. 6-5 и 6-6. Частота заболевания составляет 1 на 8000 родившихся младенцев. Обычно дети рождаются после нормально протекающей беременности, но их масса тела при рождении низкая. Половое соотношение составляет 1 мальчик на 4 девочки. Практически у всех больных выявляют пороки развития сердца — основные факторы, определяющие раннюю смертность при этом заболевании (чаще всего в первые 3 мес жизни). Есть сообщения о случаях большей продолжительности жизни (максимально до возраста 15 лет). Как и при трисомии 21, этиологически важен возраст матери.
Транслокации хромосомы 18. Эти нарушения хотя и редко встречаются, но служат причиной частичной (неполной) трисомии 18, например при удвоении только части одной хромосомы 18 или увеличении ее длинного плеча или транслокации на другую хромосому. Диагноз неполной трисомии обычно основывался на клинической картине, так как при отсутствии реципрокной транслокации у одного из родителей не представлялось возможным подтвердить цитологически происхождение дополнительного1 хромосомного материала. Как и при транслокационной форме синдрома Дауна, дети с шестью типами хромосом могут получать их в результате сегрегации хромосом родителя-носителя, но, вероятно, они остаются жизнеспособными только при типе 3: нормальном кариотипе, сбалансированном носительстве транслокации и неполной трисомии 18 (теоретически в равных соотношениях). Сообщалось также о    мозаицизме и двойной трисомии.

Синдром трисомии 13

При этом синдроме утраивается 13-я хромосома. Поскольку трисомии хромосом 14 и 15 достоверно не отличаются друг от друга при стандартных методах окрашивания, все три пары могут быть идентифицированы по расположению хромосомных дисков (рис. 6-18).
Фенотипические признаки трисомии 13 перечислены в табл. 6-5 и 6-6. Как и при трисомии 18, прогноз неблагоприятен. Большая часть детей умирают в 1-й год жизни, но известны случаи, когда дети с этой патологией жили до 10 лет. Частота заболевания составляет примерно 1 на 20 000 живорожденных- как и при трисомиях по 18-й и 21-й хромосомам, частота увеличивается по мере увеличения возраста матери. Половых различий не отмечено.
Транслокации хромосом 13, 14, 15. О транслокациях, связанных с хромосомой 13, сообщалось чаще, чем об изменениях в 18-й хромосоме, возможно, из-за большей тенденции акроцентрических хромосом подвергаться разрывам и перестройке и легкой идентификации из-за их длины. Большая часть транслокаций образуется путем центрического соединения, но некоторые хромосомы состоят из двух, соединенных последовательно, в результате чего образуется очень длинная акроцентрическая хромосома. Тип наследования аналогичен таковому фи транслокации, обсужденной выше.

Рис. 6-18. Новорожденные девочки с синдромом трисомии 13 (а, б). Обратите внимание на срединное незаращение губы и неба, микроцефалию, бульбовидный нос, полидактилию и перекрест пальцев (дефекты черепа не показаны) (с разрешения М. G. Wilson)- частичный кариотип хромосом группы D, окрашенных хинакрина дигидрохлоридом (в).

Известно большое число родословных фенотипически здоровых лиц с 45 хромосомами, в том числе с центрическим слиянием 13-й или 14-й хромосомы, но при этом у носителей риск воспроизводства потомков с трисомией составляет менее 1 %- хромосомы большего размера с симметричной длиной плеч отличаются склонностью к сегрегации обычным образом, что определяет лиц с нормальным кариотипом или сбалансированных носителей. Однако спонтанные аборты и бесплодие встречаются при этом чаще и абортированный плод, возможно, трисомный по 14-й хромосоме.

Синдром трисомии 22

Больных с дополнительной небольшой акроцентрической хромосомой, но без клинических признаков синдрома Дауна, первоначально рассматривали как лиц с трисомией 22, XYY, или неполной трисомией, обусловленной делецией большей хромосомы. Однако при маркировании хромосом н флюоресцентном окрашивании хромосомных дисков стало возможным идентифицировать у некоторых больных трисомию 22. В настоящее время клинический синдром стал более ясным. Он характеризуется отставанием умственного развития и роста, микроцефалией, микрогнатией, свободными кожными складками перед ушными раковинами, дополнительными складками и/или синусами, низко расположенными и/или измененной формы ушными раковинами, незаращением неба, врожденными заболеваниями сердца, необычной формы или противопоставленным I пальцем, деформированными нижними конечностями.
Несмотря на одинаковую форму и размеры хромосом, трисомия 22 встречается реже, чем трисомия 21. Возможно, это связано с большей частотой гибели плодов с трисомией 22 во время беременности.

Трисомия по другим аутосомам

Точная идентификация хромосом обеспечила описание новых синдромов трисомии по 8-й и 9-й хромосомам (табл. 6-8). Полные трисомии (т. е. не связанные с мозаицизмом с хромосомно нормальными клеточными линиями) по другим хромосомам также были обнаружены, но документация по этим случаям недостаточна. Фактически трисомия по каждой аутосоме была подтверждена на спонтанно абортированных в ранние сроки беременности плодах- в большинстве случаев полные трисомии, возможно, несовместимы с жизнью. Неполная трисомия, обусловленная сегрегацией транслокации или инверсией, была описана практически в отношении всех аутосом, как и неполная трисомия в отношении несвязанных сегментов аутосом.

Таблица 6-8. Основные клинические признаки при трисомиях 8 и 9

Таблица 6-9. Важные клинические признаки синдромов, связанных делециями

Аутосомная моносомия

Сообщалось о нескольких случаях моносомии, связанной с 21-й или 22-й хромосомой, но только единичные из них были достоверно подтверждены как полные моносомии. Синдромы, обусловленные делецией (неполная моносомия) части длинного плеча хромосомы 21 или 22, были убедительно подтверждены (табл. 6-9).