Нарушения метаболизма аминокислот - триптофан - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного
Дефицит серотонина. Серотонин, важный нейромедиатор, образуется путем декарбоксилирования 5-ОН-триптофана. Последний образуется из триптофана при участии триптофангидроксилазы, фермента, требующего тетрагидробиоптерин в качестве кофактора. Дефекты метаболизма биоптерина рассмотрены ранее- другое последствие любого из этих дефектов — неспособность синтезировать серотонин. Это частично объясняет неэффективность лечения больных с ФКУ, связанной с дефектом биоптерина при соблюдении бедной по фенилаланину диеты.
Болезнь Хартнупа. При этом редком наследственном заболевании выявляют изолированный дефект транспорта моноамин-монокарбоновых аминокислот через слизистую оболочку кишечника и почечные канальцы.
Отмечается генерализованная аминоацидурия. Уровень аминокислот в плазме не повышен, поэтому аминоацидурия должна быть обусловлена нарушением канальцевой реабсорбции. Исключение составляет триптофан, уровень которого в плазме патологически снижен- нарушенная кишечная абсорбция приводит к его бактериальному расщеплению в кишечнике до производных индола и индоксила, которые абсорбируются, детоксицируются и экскретируются с мочой в крайне больших концентрациях.
У большинства больных детей рано появляется кожная фоточувствительность. Незащищенная кожа становится грубой и красной после умеренной солнечной экспозиции- при экспозициях большей продолжительности появляется сыпь, идентичная таковой при пеллагре. Больные с болезнью Хартнупа могут также страдать мозжечковой атаксией с вовлечением в процесс пирамидных путей. При заболеваниях, сопровождающихся повышением температуры тела, может развиваться атаксия без сыпи. Клиническое течение варьирует: выраженные кожные изменения и неврологические нарушения могут чередоваться с периодами полной ремиссии продолжительностью в несколько лет. Умственная отсталость, случайно выявленная у членов одной семьи, отсутствовала у других больных. Заболевание, которое передается аутосомно-рецессивным геном, должно учитываться при дифференциальной диагностике пеллагры.
Нарушенная кишечная абсорбция и выведение триптофана с мочой приводит к снижению синтеза никотиновой кислоты.
Рис. 7-5. Пути метаболизма триптофана. Основные пути обозначены полужирным шрифтом.
Неудивительно поэтому, что большие дозы никотинамида могут приводить к стойкой ремиссии неврологических и кожных проявлений заболевания. Однако ремиссии могут наступать и без лечения. Аминоацидурия и выведение с мочой производных индола не прекращаются при подобном лечении так же, как и во время спонтанных ремиссий. Высокобелковая диета может компенсировать потерю аминокислот.
Триптофанемия. При этой патологии нарушается катаболизм триптофана (предположительно при его превращении до формила кинуренина) (рис. 7-5). У больных могут отмечаться умственная отсталость, карликовость, мозжечковая атаксия и пеллагроподобная сыпь, аналогичная таковой при болезни Хартнупа. У них выявляют также триптофанурию и умеренную триптофанемию без генерализованной аминоадидурии или индиканурии. Метаболиты, образующиеся дистальнее ферментного блока, не экскретируются даже после нагрузки триптофаном. Многочисленные близкородственные браки при этом заболевании дают основания предположить аутосомно-рецессивный тип наследования.
Кинуренинурия. Патология представляет собой нарушение метаболизма триптофана, заключающееся в частичном блоке кинуренингидроксилазы- это нарушение было выявлено у большого со склеродермией, родственники которого были здоровы. Патологическое количество кинуренина и других метаболитов триптофана, предшествующих образованию гидроксикинуренина (см. рис. 7-5), выделялось с мочой до приема триптофана и после него. Пиридоксин не влиял на экскрецию метаболитов триптофана. Лица с этой патологией, как оказалось, гетерозиготны по данному состоянию.
Дефекты кинурениназы. Гидроксикинуренинурия. Умеренно выраженная умственная отсталость, мигренеподобные головные боли, экскреция большого количества кинуренина, в-гидроксикинуренина, ксантуреновой кислоты дали основания предположить недостаток активности кинурениназы (см. рис. 7-5). При отсутствии добавок в диету никотиновой кислоты развиваются симптомы и признаки ее дефицита, так как лица, страдающие этим заболеванием, не способны синтезировать ее из триптофана. Пиридоксин не влияет на характер экскреции метаболитов триптофана, но уменьшает головную боль.
Пиридоксинчувствительная ксантуреновая ацидурия. У детей с дефицитом пиридоксина могут экскретироваться многочисленные метаболиты триптофана, главным образом ксантуреновая кислота, поскольку пиридоксальфосфат представляет собой кофермент многих ферментов, вовлеченных в процессы аминокислотного метаболизма, в том числе и кинурениназы. При пиридоксинчувствительной ксантуреновой ацидурии у больных отсутствуют анемия, судороги или дефицит пиридоксина. Однако требуются высокие дозы пиридоксина для нормализации экскреции ксантуреновой кислоты, и биопсия печени показала, что кинурениназа не связывается с коферментной формой этого витамина.
Массивное выведение гидроксикинуренина, кинуренина и ксантуреиовой кислоты, корригируемое пиридоксином, было отмечено у пяти больных с хроническим гранулематозным процессом.
Индиканурия. Это состояние наступает в том случае, если триптофан, с трудом абсорбируемый в желудочно-кишечном тракте, превращается под воздействием бактерий в индол. Последний всасывается, окисляется, сульфатируется и выделяется в виде индикана (см. рис. 7-5). Часто индиканурия появляется при застое в кишечнике, запорах или синдроме слепой петли, сопровождает болезнь Хартнупа, при которой триптофан с трудом абсорбируется, и при фенилкетонурии. Синдром голубых пеленок, семейное заболевание, характеризуемое гиперкальциемией, нефрокальцинозом и индиканурией. Своим названием он обязан тому, что индикан окисляется под влиянием воздуха до голубого индикана, окрашивающего пеленки в голубой цвет.
Гидриндикурия. Сочетание умственной отсталости и стойкого метаболического ацидоза, предположительно вызванного производными гидроксииндола, было связано с пигментами индола в моче, образующимися в результате метаболизма триптофана и фенилаланина. Лабораторные манипуляции с мочой, содержащей эти патологические индолы, приводит к их превращению в 5,6-дигидроксииндол (гидриндиковую кислоту), отсюда и название патологии (см. рис. 7-5). Длительное лечение антибиотиками с целью прекращения образования индола в кишечнике не оказывало влияния на экскрецию индола, а после проведения нагрузочных тестов экскреция гидриндиковой кислоты увеличивалась после назначения фенилаланина и триптофана.
Индолилакроилглицинурия. Индолилакроилглицин образуется путем конъюгации глицина с молекулой триптофана, из которого удален аммоний для формирования двойной связи. Это один из метаболитов триптофана, экскретируемых при болезни Хартнупа, обнаруженный у членов семьи больных с умственной отсталостью. Лечение неомицином обычно приводит к временной элиминации индолилакроилглицина- таким образом, можно допустить, что это вещество образуется под влиянием бактерий.
Глутаровую ацидемию и а-кетоадипиновую ацидурию см. далее.
