Нарушения метаболизма аминокислот - лизин - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Лизин — незаменимая аминокислота с уникальным катаболическим путем, начинающимся с конденсации лизина с а-кетоглутаровой кислотой и образования сахаропина, а не с процесса переаминирования. Сахаропин в дальнейшем расщепляется до ацетоуксусной кислоты через серию реакций (рис. 7-14). Первые два фермента, задействованные в процессе катаболизма лизина, а-кетоглутаратредуктаза и сахаропиндегидрогеназа, скорее всего, являются частью одного белкового комплекса, контролируемого одним геном. Побочный путь распада лизина предполагает его переаминирование на первом этапе с образованием пипеколовой кислоты (см. рис. 7-14).

Рис. 7-14. Пути метаболизма лизина. Основные пути обозначены полужирным шрифтом.

Гиперлизинемия.

 Выраженное повышение уровня лизина в плазме может быть стойким или периодическим- в последнем случае это связано также с гипераммониемией.
Стойкая гиперлизинемия. Это редкое, предположительно аутосомно-рецессивное, заболевание обусловлено дефицитом предполагаемого ферментного комплекса лизинкето-глутаратредуктаза / сахаропиндегидрогенеза. Выявлены около 20 больных с этой патологией.
Клинические проявления варьируют от выраженной умственной отсталости и отставания физического развития, «разболтанности» суставов и судорог до клинически не проявляющихся форм, которые определяются только при проведении скрининга. Гиперлизинемия — не общепризнанная причина клинических проявлений у больных с выраженной симптоматикой.
Лабораторные данные свидетельствуют о гиперлизинемии, сахаропинемии, лизинурии и сахаропинурии (сахаропин в норме не определяется ни в крови, ни в моче) у большинства больных. Известны больные, у которых гиперлизинемия не сопровождалась сахаропинемией. Кроме того, в жидкостях организма выявляются гомоцитруллин и гомоаргинин (см. рис. 7-14). У всех обследованных был определен комбинированный дефицит ферментов лизинкетоглутаратредуктазы и сахаропин- дегидрогеназы. Исключение составил один больной, у которого полное отсутствие сахаропиндегидрогеназы сопровождалось умеренным снижением активности лизинкетоглутаратредуктазы.
Гиперлизинемия/сахаропинемия — пример двойного дефицита двух последовательных ферментов. Другим примером подобного рода служит ферментный дефект, приводящий к оротовой ацидурии.
Необходимость лечения больных с гиперлизинемией спорна.

Периодическая гиперлизинемия с гипераммониемией.

У больных приступы гипераммониемии и гиперлизинемии могут начаться в периоде новорожденности. Они провоцируются диетой., в которой содержится большое количество лизина или белка (2—3 г/кг в сутки). Малобелковая диета нормализует концентрацию лизина и аммиака в плазме. В период приступов у больных может повышаться уровень аргинина и цитруллина в плазме. Первоначальные сообщения свидетельствовали о том, что у больных не нарушена активность ферментов цикла мочевины, но впоследствии был выявлен дефицит фермента аргининсукцинатсинтетазы. Основополагающий дефект у этих больных остается неясным, но может быть связан с дефицитом одного из ферментов цикла мочевины, поскольку в некоторых случаях при нарушении ферментов цикла мочевины повышается уровень лизина в плазме.

а-Аминоадипиновая ацидемия.

 Сообщается о здоровых детях и детях с множественными скелетными аномалиями и пониженной способностью к обучению, у которых выделяется увеличенное количество а-аминоадипиновой кислоты. Не удалось установить связи между клиническими нарушениями и биохимическим дефектом. В связи с тем что нагрузка лизином повышает экскрецию а-аминоадипиновой кислоты, предполагают, что блок связан с ее неспособностью превращаться в а-кетоадипиновую кислоту.

а-Кетоадипиновая ацидемия.

С повышенным уровнем а-кетоадипиновой кислоты в плазме и моче ассоциированы такие симптомы, как неонатальные судороги, ихтиоз, умеренный метаболический ацидоз, а впоследствии выраженное отставание развития ребенка. Дефект связан с нарушением декарбоксилирования а-кетоадипиновой кислоты до глутаровой. Однако аналогичный биохимический дефект был выявлен и у клинически здорового сиблинга больного, что вызвало сомнения в существовании связи между метаболическим дефектом и умственной отсталостью.

Глутаровая ацидурия I типа.

Глутаровая кислота представляет собой промежуточный продукт распада лизина (см. рис. 7-14), гидроксилизина и триптофана (см. рис. 7-5). Глутаровая ацидурия I типа, редкое аутосомно-рецессивное заболевание, вызванное дефицитом глутарил-СоА-дегидрогеназы, следует дифференцировать от глутаровой ацидурии II типа, самостоятельного клинического и биохимического синдрома, вызываемого множественной недостаточностью ацил-СоА-дегидрогеназ.
Больные рождаются без признаков патологии и могут в течение первых нескольких месяцев жизни сохранять относительное клиническое благополучие, но в возрасте после 3 мес, как правило, у них начинают прогрессировать интеллектуальные и неврологические нарушения. Патогномонична для заболевания генерализованная спастичность с дистонией и хореоатетозом. Смерть может наступить после состояния, напоминающего синдром Рея.
Лабораторные исследования позволяют выявить умеренно выраженные метаболические ацидоз и кетоз. В крови и моче обнаруживаются высокие уровни глутаровой кислоты. Уровень аминокислот в плазме обычно находится в пределах нормы.
Лечение, основанное на малобелковой диете (особенно следует ограничивать потребление лизина и триптофана) и введении больших доз рибофлавина (кофермент глутарил-СоА-дегидрогеназы), способствует существенному снижению уровня глутаровой кислоты в жидкостях организма. Введение гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в терапевтической дозе приводит к некоторому улучшению состояния больного.

Пипеколатемия (пипеколовая ацидемия).

Пипеколовая кислота — один из промежуточных метаболитов второстепенного пути катаболизма лизина (см. рис. 7-14). Повышенный уровень пипеколовой кислоты в жидкостях организма отмечали у детей с признаками и симптомами, сходными с таковыми при синдроме Целльвегера. Уровень в плазме лизина и других аминокислот остается в пределах нормы. Кистозные изменения в почках и отсутствие печеночных пероксисом, часто встречающихся при синдроме Целльвегера, отсутствуют при пипеколовой ацидемии. Как полагают, дефект затрагивает фермент оксидазу аминоадипинового полуальдегида, катализирующего превращение пипеколовой кислоты в а-аминоадипиновый полуальдегид, но патогенез заболевания остается неясным.

Лизинурия (гипердибазикаминоацидурия).

Двухосновные аминокислоты (лизин, аргинин, орнитин и цистин) имеют общий транспортный механизм в кишечнике и почках. Известно несколько генетических вариантов, при которых может нарушаться почечная реабсорбция одной из перечисленных двухосновных аминокислот или более. При цистинурии нарушается абсорбция всех четырех аминокислот. У некоторых больных, у которых с мочой теряется большое количество лизина, аргинина и орнитина, выражено отставание умственного и физического развития. Сообщается и о других больных со сниженным интеллектуальным развитием, у которых выявлен изолированный дефект транспорта лизина или нарушение, затрагивающее транспорт лизина и аргинина.

Лизинурическая непереносимость белка (семейная непереносимость белка).

Эта редкая аутосомно-рецессивная патология связана с нарушенным транспортом лизина, орнитина и аргинина как в почках, так и в кишечнике. В отличие от больных цистинурией при этой патологии не увеличивается экскреция цистина с мочой. К клиническим проявлениям заболевания в первые несколько месяцев жизни относятся отставание развития ребенка, его отказ от еды, рвота и диарея. В дальнейшем могут отмечаться отставание психического и физического развития, сочетающиеся с приступами гипераммониемической комы. У больных при этом появляется отвращение к белковой пище, у них могут быть редкие ломкие волосы, гепатомегалия, остеопороз и гипермобильность в суставах.
Лабораторные данные могут способствовать выявлению гипераммониемии, анемии, нейтропении и тромбоцитопения Концентрация в плазме лизина, аргинина и орнитина обычно невелика, но выведение этих аминокислот с мочой резко повышено. Механизм гипераммониемии может быть связан с дефицитом аргинина или орнитина- низкий уровень этих аминокислот замедляет скорость превращений в цикле мочевины и способствует гипераммониемии.
Лечение, заключающееся в соблюдении низкобелковой диеты при дополнительном введении аргинина и цитруллина, приводило к коррекции биохимических и клинических изменений.
В большинстве случаев заболевание встречается у выходцев из Финляндии, где распространенность синдрома составляет 1:80 000—1:60 000.

Гидроксилизинемия.

Гидроксилизинемию выявляли у лиц с различными симптомами (двое страдали трисомией по 21-й паре хромосом). Поскольку гидроксилизин обычно не выявляется
в плазме, обнаружение в ней даже небольшого его количества свидетельствует о том, что патология не связана с нарушением почечной абсорбции. Природа дефекта, предположительно связанного с распадом свободного гидроксилизина, окончательно не установлена.

Гидроксилизиндефицитный коллаген.

У больных с клиническими признаками синдрома Элерса—Данлоса был выявлен коллаген с патологически низким количеством гидроксилизина. У части больных были выражены сколиоз, «разболтанность» суставов, повышенная растяжимость кожи и тонкие рубцы, в то время как у других отмечались, кроме того, косолапость, отслойка сетчатки, пептические язвы и грыжа пищеводного отверстия.