Муколипидозы - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного
При муколипидозах симптоматика проявляется так же, как при липидозах и мукополисахаридозах. Несмотря на название заболевания, свидетельств истинного накопления липидов или мукополисахаридов в органах больных недостаточно. Формально фукозидоз, GM1-ганглиозидоз и множественный дефицит сульфатазы относятся к муколипидозам, поскольку налицо признаки накопления липидов (например, гликосфинголипидов) и гликозаминогликанов в разных органах. Все муколипидозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу.
Муколипидоз I, липомукополисахаридоз, или сиалидоз типа 2. Заболевание начинается в раннем детстве. Больной приобретает черты, свойственные больным с синдромом Гурлера, у него выявляют множественный дизостоз, его умственное развитие умеренно отстает, внутренние органы увеличены в размере, роговица мутнеет, на сетчатке определяется вишневокрасное пятно, начинаются судороги, лимфоциты вакуолизированы, фибробласты содержат грубые включения, но мукополисахаридурия отсутствует. Терминальные олигосахариды сиаловой кислоты экскретируются в большом количестве с мочой. Клетки Купфера (звездчатые ретикулоэндотелиоциты) и гепатоциты вакуолизированы, в биоптате икроножных нервов определяют метахроматическую миелиновую дегенерацию. У больных снижена активность гликопротеинсиалидазы. Активность ганглиозидсиалидазы не изменена. Носители могут быть идентифицированы- пренатальный диагноз осуществляют при использовании культуры клеток амниотической жидкости.
Муколипидоз II, или I-клеточная болезнь. Заболевание проявляется в течение первых нескольких месяцев жизни. Клиническая картина отчасти напоминает таковую при синдроме Гурлера и ганглиозидозе GMi (тип I). У больного могут быть врожденный вывих бедра, паховые грыжи, гипертрофия десен, ограничение подвижности в плечевых суставах, генерализованная гипотония, утолщенная и плотная кожа, гепатомегалия. Грубые черты лица становятся более очевидными с возрастом. Отмечаются характерные костные изменения, связанные с множественным дизостозом. Они заключаются в смазанности рисунка длинных трубчатых костей на рентгенограмме, укорочении тел позвонков и других значимых изменениях костей таза, кистей, ребер и черепа. Смерть в результате пневмонии или
аастойной сердечной недостаточности обычно наступает в возрасте 2—8 лет.
Экскреция мукополисахаридов с мочой обычно не нарушена, но повышена экскреция сиалилолигосахаридов. В культуре фибробластов обнаруживают характерные включения, что отличает это заболевание от мукополисахаридозов. При изучении ферментов выявляют значительное повышение их активности в лизосомах сыворотки, в то время как в лейкоцитах она находится в пределах нормы. В культуре кожных фибробластов снижена активность практически всех лизосомальных ферментов, в то время как среда культивирования характеризуется увеличенным их содержанием по сравнению с контрольной линией фибробластов. Первичный дефект при муколипидозах I и III заключается в дефиците специфической N-ацетилглюко- замилфосфаттрансферазы, которая фосфорилирует вновь образующиеся лизосомальные ферменты. При отсутствии фосфатных групп, являющихся частью маркера, вновь синтезированный фермент не проникает в лизосомы, а экскретируется из клеток. Активность этого специфического фермента можно определить в фибробластах, что служит основой специфического диагностического теста для идентификации больных, носителей, а также пренатальной диагностики заболевания.
Муколипидоз III, или псевдогурлеровская полидистрофия - это стертая форма муколипидоза II. После возможного отставания раннего психомоторного развития в возрасте 3—4 лет появляются такие симптомы, как прогрессирующая тугоподвижность суставов, низкорослость, умеренно выраженный множественный дизостоз, умеренная гиперплазия десен, нормальный уровень экскреции мукополисахаридов с мочой. Могут отмечаться помутнение роговицы и нистагм. Уровень IQ колеблется от нормы до 50. Прогноз неопределенный: некоторые больные доживали до возраста 30 лет. В некоторых случаях показаны ортопедические методы лечения. Как и при 1-клеточной болезни, повышен уровень лизосомальных ферментов в сыворотке, а в культивированных кожных фибробластах содержатся характерные включения и снижена активность многих лизосомальных ферментов. Определение активности УДФ-К- ацетилглюкозамин-1-фосфотрансферазы с использованием экзогенного субстрата позволяет выявить более выраженную остаточную активность, чем при муколипидозе II. Возможен пренатальный диагноз, основанный на исследовании культуры клеток амниотической жидкости.
Муколипидоз. Этот вид липидоза описан недавно. В большинстве известных в настоящее время случаев заболевание встречается среди детей из семей евреев-ашкенази. Вскоре после рождения у ребенка выявляют двустороннее помутнение роговицы и страбизм. После 6-месячного возраста более отчетливыми становятся гипотония и задержка психомоторного развития. Отсутствует скелетная дисплазия или избыточная экскреция мукополисахаридов с мочой. Определяются грубые Патологические тельца в клетках печени, головного мозга, конъюнктиве и фибробластах. Прогноз неопределенный. Один из больных дожил до возраста 24 лет. Лечение, направленное на коррекцию помутнения роговицы, помогает увеличить остроту зрения, но другие методы лечения отсутствуют.
Диагноз основан на данных исследования культуры кожных фибробластов, в которых обнаруживают характерные ламеллярные многопузырчатые мембранозные тельца. У больных была частично снижена активность ганглиозидсиалидазы. Несмотря на то что у некоторых облигатных гетерозигот ее активность была ниже нормы, до настоящего времени не доказана первичность этого дефекта. Пренатальный диагноз осуществляется при исследовании культуры клеток амниотической жидкости на предмет выявления в них характерных телец накопления.
Сиалидозы. Это название закреплено за группой заболеваний, при которых отмечают дефицит сиалидазы (нейраминидаза) при использовании в качестве субстрата определенных гликопротеинов, олигосахаридов или синтетических производных, содержащих сиаловые кислоты. Активность сиалидазы ганглиозидов остается при этом в пределах нормы. Клинические проявления заболевания существенно варьируют: от форм, начинающихся на 1-м году жизни (муколипидоз I, сиалидоз типа II, инфантильное начало), до характеризующихся миоклонусом, вишнево-красными пятнами на сетчатке и слепотой при практически неизмененном интеллекте (сиалидоз I типа), выявляющимися на 1—2-м 10-летии жизни- больные доживают до возраста 40 лет. Больные одной группы с клинической картиной, промежуточной между этими двумя вариантами, были расценены как стращающие необычной формой ганглиозидоза GM1, так как у них была выявлена в некоторых тканях низкая активность в-галактозидазы. При всех типах заболевания экскретируются сиалиполигосахариды с мочой и накапливаются содержащие сиаловую кислоту производные в культуре клеток. Сиалидозы могут быть диагностированы по профилю ферментов в культуре кожных фибробластов и лейкоцитов, возможны пренатальный диагноз и выявление носителей.
Результаты фрамингемского и других подобных исследований свидетельствуют о том, что чем выше уровень в плазме холестерина, тем выше риск инфаркта миокарда, связанного с преждевременным развитием атеросклероза. Однако до недавнего времени отсутствовали клинические исследования, которые убедительно доказывали бы, что мероприятия, направленные на снижение уровня в плазме холестерина, влияют на частоту атеросклеротического поражения сосудов сердца. В 1984 г. было показано (iLipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial), что снижение уровня холестерина на 1 % при лечении холестирамином сопровождалось 2 % снижением частоты инфаркта миокарда. Таким образом, возникает необходимость идентификации детей раннего детского возраста из группы повышенного риска развития преждевременного атеросклероза вследствие наследования одного или нескольких генов гиперхолестеринемии, что имеет целью снизить ассоциированный риск ранних заболеваний сердца. Гипертриглицеридемия, как известно, тоже связана с ранним развитием атеросклероза, но обычно рассматривается как менее значимый, чем гиперхолестеринемия, фактор риска атеросклероза. В настоящем разделе представлены обзор механизмов метаболизма и транспорта холестерина и триглицеридов, данные о «нормальном» содержании липидов в плазме о первичных (т. е. генетических) и вторичных нарушениях метаболизма липопротеинов, которые могут приводить к нарушению содержания липидов у детей, а также обсуждены проблемы диагностики и лечения детей.
