Дисморфология - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

ДИСМОРФОЛОГИЯ — ПОДХОД К АНАЛИЗУ ПРЕНАТАЛЬНЫХ СТРУКТУРНЫХ НАРУШЕНИЙ

Область дисморфологии значительно расширилась, так как число распознаваемых пороков развития утроилось за последние 15 лет- патогенез разнообразных структурных дефектов был пересмотрен, переоценено значение потенциального пренатального воздействия разных медикаментозных препаратов, химических агентов и факторов окружающей среды. Из-за очень большого числа пороков развития в рамках настоящего раздела невозможно привести перечень всех известных из них. Раздел посвящен только способу (методу) подхода к оценке пренатальных структурных дефектов. Этот подход основывается на концепции о том, что природа структурных дефектов дает ключ к определению времени их формирования, механизма повреждения и его возможной причины. В соответствии с настоящим подходом появилась возможность последовательно ограничивать круг
дифференциальной диагностики и на основании других разделов настоящего руководства или другого руководства по дисморфологии формулировать всеобъемлющий диагноз.
Структурные дефекты пренатального происхождения могут быть разделены на проявляющиеся в виде изолированного первичного дефекта и в виде множественных пороков. В преобладающем числе случаев дефект связан только с одной структурой, тогда как другие системы и органы развиваются нормально. К семи основным, чаще всего встречающимся, изолированным первичным дефектам развития относятся врожденный вывих бедра, косолапость, незаращение губы и неба или без последнего, изолированное незаращение губы, дефекты сердечной перегородки, пилоростеноз и дефект закрытия нервной трубки. Этиология большинства из них неизвестна, поэтому консультирование по поводу риска рождения второго больного ребенка затруднено. Однако многие изолированные первичные дефекты объясняются мультифакториальным типом наследования, при котором риск повторного рождения больного ребенка составляет 2—5% У здоровых родителей, у которых первый ребенок родился больным.
Остается неясным, какова роль мультифакториального типа наследования в этиологии некоторых более редких изолированных дефектов. Тот факт, что этиологически они гетерогенны, свидетельствует о связи этиологии некоторых из них с факторами окружающей среды, в то время как другие связаны с наследованием по доминантному или рецессивному типу изолированного поврежденного гена. К первым относится краниосиностоз, вторичный по отношению к внутриматочному сдавлению, а к вторым — полидактилия. Прежде чем при консультировании воспользоваться данными о величине риска мультифакториального наследования при изолированном первичном дефекте, необходимо убедиться в том, что отсутствуют другие данные о        риске.
В противоположность концепции об изолированном первичном дефекте при выявлении нескольких структурных дефектов с одной и той же известной или предполагаемой этиологией пользуются определением синдрома множественных пороков. Дефекты развития обычно включают в себя определенное число анатомически не связанных нарушений морфогенеза. Причиной синдрома множественных пороков служат хромосомные аномалии, тератогены и действие одиночного гена, наследуемого по менделирующему типу. Риск повторного развития дефекта варьирует при условии новых генных мутаций от 0 до 100% под влиянием тератогенов при синдроме Дауна, если мать является сбалансированным носителем 21/22 транслокации.

Изолированные первичные дефекты развития. Эти дефекты подразделяются в соответствии с природой нарушений морфогенеза, вызвавших структурный дефект: пороки развития и пороки-деструкции. Порок развития — первичный структурный дефект, обусловленный локализованным нарушением морфогенеза. Деформация состоит в нарушении формы и/или структуры ткани, нормально дифференцировавшейся. О пороках- деструкциях говорят в том случае, если дефект строения вызван разрушением ранее нормально сформированной части. Из деформаций, отмеченных у новорожденного, 90% корригируются спонтанно, большая часть оставшихся может быть исправлена методами постуральной коррекции. Если в целом возможно корригировать пороки развития или пороки-деструкции, это делают обычно с помощью оперативного вмешательства.
Пороки развития. Большинство детей с локализованными пороками развития, например с дефектами сердечной перегородки, пилоростенозом, в остальном считаются здоровыми. После хирургической коррекции прогноз благоприятный. В тех случаях, когда родители здоровы и не удается подтвердить ни доминантного, ни рецессивного типа наследования порока, при консультировании исходят из величины риска мультифакториальных поражений (2—5%).
Деформации. Большая часть деформаций относится к костно-мышечной системе и, возможно, обусловлена внутриутробным сжатием. Давление, вызывающее подобное сжатие, может быть внутренним вследствие дисбаланса нервно-мышечной системы плода, или внешним в результате его сдавления. В том и другом случае нарушенная способность плода «толкаться» приводит к угнетению его подвижности, важного фактора для нормального развития костно-мышечной системы, особенно нормального развития суставов. Кроме того, выраженные деформации любой части тела могут развиться, если плод не может изменить положение и, таким образом, направление, вдоль которого действуют внешние деформирующие силы.
Пренатальные позиционные деформации, обусловленные внутренними факторами, встречаются при нарушениях, связанных с мышечной дегенерацией, например, при синдроме миотонической дистрофии Штейнерта, и заболевании, при котором в процесс вовлекаются мотонейроны (болезнь Верднига — Гоффмана). Ранние дефекты развития ЦНС служат более частой причиной позиционных деформаций, поэтому им следует уделять серьезное внимание при анализе внутренних причин.
Сдавление плода, частая причина пренатальной деформации, обычно обусловлено уменьшением объема амниотической жидкости, в норме встречающееся в последние недели беременности, когда рост плода особенно интенсивен. Однако это происходит и при уменьшении выделения плодом мочи и длительном подтекании амниотической жидкости.
К другим внешним причинам развития деформаций относятся ягодичное предлежание плода и изменение формы амниотической полости. У плода при ягодичном предлежании ножки могут быть зажаты между телом и стенкой матки. В этом положении он не имеет возможности достаточно двигаться («толкаться»). Dunn сообщает, что ягодичное предлежание в 10 раз увеличивает частоту деформаций. Форма амниотической полости, оказывающая большое влияние на форму находящегося в ней плода, зависит от многих факторов, в том числе от формы матки, объема амниотической жидкости, размера и формы плода, числа плодов, места имплантации плаценты, опухолей матки, формы брюшной полости, что связано с особенностями полости таза, крестцового мыса и расположенных по соседству органов брюшной полости, тонуса мускулатуры брюшной стенки.
Разные виды косолапости и врожденные дислокации бедра относятся к чаще всего встречающимся врожденным деформациям. Большинство детей с этими деформациями в остальном абсолютно здоровы, прогноз у них благоприятен. Дефект обычно корригируется спонтанно. Однако распознавание того факта, что структурный дефект, представленный деформацией, не всегда связан с «нормальным» сдавлением плода, требует тщательного анализа других этиологических причин, имеющих большое значение для развития плода. Например, поскольку уменьшение подвижности плода может быть вторичным по отношению к тяжелым неврологическим нарушениям, множественные суставные контрактуры должны насторожить врача в отношении пороков развития ЦНС. Несмотря на то что чаще встречающиеся изолированные первичные дефекты (врожденный вывих бедра и косолапость) сопряжены с риском повторного развития в 2—5%, большая часть деформаций обусловлена физиологическим сдавлением и отличается более низким риском повторения. Деформации вследствие патологического сдавления (например, при опухоли матки или пороках ее развития) отличаются значительно большим риском повторения, пока перед последующей беременностью не будут устранены факторы, приводящие к нему.
Деформации, обусловленные пороками развития (например, агенезия почек), связаны с тем же риском повторения, что и лежащие в их основе пороки.
Деструкция. Эти дефекты встречаются при разрушении ранее нормально сформированной части. Известны по крайней мере два основных механизма этих пороков. При первом из них тяжи амниотической жидкости вначале фиксируют какую-то часть тела, а позднее приводят к разрыву или ампутации нормально сформированной структуры (обычно пальца руки или ноги). При втором механизме прерывается кровоток в развивающейся части, приводящий к инфарктам, некрозам и/или резорбции структур, расположенных дистально по отношению к месту повреждения. Если кровоток прерывается на ранних стадиях развития, то порок-деструкция представлен атрезией или отсутствием соответствующей части. Если инфаркт происходит позднее, то можно выявить некрозы. К изолированным первичным дефектам, обусловленным разрушением по второму механизму развития, относятся атрезия кишечника, гастрохизис и порэнцефалия. Значимость роли разрушения развивающейся структуры в дисморфогенезе неизвестна.
Генетические факторы играют незначительную роль в патогенезе пороков-деструкций- большинство из них представляют собой спорадические случаи в здоровых семьях. Прогноз последствий дефектов определяется исключительно его выраженностью и локализацией поврежденной ткани. В связи с этим у ребенка с ампутированной конечностью прогноз благоприятен в противоположность ребенку с порэнцефалией.
Секвенциальные пороки. Секвенциальными называются множественные аномалии, обусловленные первичным дефектом на ранних этапах морфогенеза, определяющим его множественные вторичные и третичные нарушения. При оценке ребенка с множественными аномалиями (при обсуждении ожидаемого риска повторения дефектов) врач должен дифференцировать множественные аномалии, вторичные по отношению к локализованному нарушению морфогенеза (последовательные пороки), и синдром множественных пороков развития. При секвенциальных пороках риск повторения множественных аномалии развития полностью соответствует риску повторения изолированного локализованного порока.
Термины «порок развития», «деформация» и «деструкция используются для описания нарушений пускового механизма морфогенеза последовательных пороков, если он неизвестен. На пример, для симптомокомплекса при пороке Робена типичны множественные аномалии, каждая из которых обусловлена одним первичным пороком. К первичному дефекту при этом относится гипоплазия нижней челюсти (порок развития). Поскольку язык соответственно мал для ротовой полости, он западает (глоссоптоз), блокируя закрытие небных дужек и вызывая U-образное незаращение неба. Распознавание того, что все наблюдаемые дефекты обусловлены единственным локализованным нарушением морфогенеза (гипоплазия нижней челюсти), оказывает при консультировании помощь в расчете риска повторной заболевания на основании единичного первичного дефекта.
На рис. 6-27 представлен больной ребенок с батроцефалией, кривошеей, асимметрией лица и вывихом бедра, вальгусной аномалией обеих стоп. Каждый из этих структурных дефектов — результат компрессии развивающихся частей тела плода. Эти нарушения относятся к последствиям деформации в результате его ягодичного предлежания. Внутриматочное сдавление в дан ном случае произошло из-за больших размеров ребенка, родившегося в ягодичном предлежании, у низкорослой первородящей женщины. Риск повторения подобных нарушений невелик. Определение деформационной природы аномалии очень важно для прогнозирования. Все нарушения должны устраниться спонтанно или с помощью постуральной терапии.
На рис. 6-28 представлен ребенок с уродствами, обусловленными перетяжками амниотической полости. Все дефекты лица черепа и конечностей вторичны по отношению к сжатию, вызванному запутыванием в многочисленных фиброзных нитях амниона, тянущихся 0т места вхождения в плаценту пупочного канатика до поверхности хориона или свободно плавающих в мешке хориона. Нити амниона, образующиеся в результате разрушения нормально сформированной мембраны, вызывают вторичные дефекты с помощью одного механизма или более. Пороки развития формируются, если нити амниона влияют на нормально протекающее развитие плода. Например, нити амниона могут помешать процессу формирования лица, в результате чего не происходит заращения губы.

Рис. 6-27. Деформации у ребенка, родившегося в ягодичном предлежании.
С другой стороны, разрушения могут быть следствием отрыва частей, развивавшихся до того нормально- амниотическая перетяжка может разрезать формирующуюся черепно-лицевую часть вдоль линий, не соответствующих местам нормального соединения частей лица. Деформации вследствие компрессии плода встречаются вторично по отношению к многоводию и/или фиксации части плода. Эти нарушения могут быть результатом разрыва и амниона, и хориона, приводящего к хроническому подтеканию амниотической жидкости. Ограниченные повреждения встречаются при иммобилизации плода или какой-то его части вследствие сжимающего действия амниотических перетяжек, что приводит к невозможности изменить направление, вдоль которого действуют потенциально деформирующие силы. Повторный риск зависит от повторного риска действия запускающего механизма, разрыва амниона. Еще не было выявлено семьи, в которой у здоровых родителей рождался более чем один ребенок с этим нарушением.

Синдром множественных пороков развития. К этой категории относятся больные, у которых выявляется одна аномалия развития или более с общей этиологией в двух системах или более. В отличие от синдрома Дауна, встречающегося с частотой 1 :660, и синдрома XXY (1 : 500 мужчин) ни один из этих комплексов не встречается чаще чем 1 на 3000 живорожденных.

Рис. 6-28. Последствие разрыва амниотических перетяжек.
Синдром множественных пороков развития может быть вызван хромосомными и генетическими нарушениями и действием тератогенов. Многие из них связаны с хромосомными аномалиями.
Нарушения, обусловленные одиночным мутантным геном (доминантный или Х-сцепленный тип наследования у мужчин) или парой мутантных генов (аутосомно-рецессивный тип), вызывают несколько распознаваемых пренатальных синдромов множественных пороков развития. При большинстве из них точный диагноз зависит от клинического распознавания заболевания, так как в большинстве случаев лабораторных тестов, подтверждающих диагноз, не существует. Большую помощь может оказать семейный анамнез. Однако нередко синдромы генетических множественных пороков развития встречаются спорадически и поэтому представляют собой новые генные мутации. В таких ситуациях все члены семьи здоровы и диагноз полностью зависит от оценки фенотипа больного.
Нарушения, вызванные тератогенами, включают в себя синдромы множественных пороков развития, обусловленные специфическими инфекциями и фармакологическими и/или химическими веществами, с которыми плод вступает в контакт. Это единственная группа дисморфологических нарушений, которые могут быть предотвращены, особенно если беременная поставлена в известность о том, что лекарственные вещества, принимаемые ею, могут повредить ее ребенку. С другой стороны, беременной трудно избежать контакта со всеми инфекциями.
У родителей, у которых родились дети с множественными пороками развития, необходимо тщательно собрать анамнез лечения лекарственными веществами и воздействия на них химических веществ, особенно если неизвестна этиология заболевания. «Каталог тератогенных препаратов» Т. Н. Shepard представляет собой блестящее руководство по определению препарата, который воздействовал на беременную.
Для каждого инфекционного заболевания не существует специфического и просто распознаваемого дефекта пороков, однако при множественных пороках развития необходимо заподозрить внутриутробную инфекцию. Ее следует заподозрить у любого больного ребенка с небольшими размерами тела, не соответствующими гестационному возрасту, т. е. с отставанием развития и микро- или гидроцефалией, нарушением зрения, хореоретинитом, катарактой и/или глаукомой, гепатоспленомегалией и тромбоцитопенией. Однако необходимо подчеркнуть, что внутриутробные инфекции отличаются широким спектром клинических проявлении: новорожденный может страдать множественными пороками развития, но последние могут впервые проявиться в виде трудностей при обучении в школьном возрасте.
Известны также синдромы множественных пороков развития, спорадически встречающиеся в здоровых семьях- этиология их неизвестна. Синдромы де Ланге, Вильямса, Прадера — Вилли и Рубинстайна — Тейби — чаще всего встречающиеся нарушения данной категории. Частота встречаемости каждого из них составляет 1 на 10 000. Несмотря на то что знаний об этиологии этих нарушений недостаточно, опыт наблюдения за больными детьми обеспечивает достаточной информацию, которая может быть крайне полезна для родителей в плане понимания поведения ребенка и преподавателей, планирующих адекватное расписание их занятий. Например, при синдроме де Ланге был выявлен специфический фенотип поведения- предупреждение родителей о том, что не соответствующее норме поведение ребенка в большей степени можно оценить как нормальное для этого синдрома- это может быть крайне полезным для смятия чувства вины и тревоги у родителей. Для синдрома Вильямса типичен физиологический профиль с задержкой восприятия и двигательного развития и нормальным вербальным развитием и общительностью. Знание слабых и сильных сторон поведения ребенка позволяет обучающему составить такой план занятий с ним, чтобы обеспечить максимальное развитие его способностей.
Наконец, встречаются определенные неслучайные сочетания пороков развития- в отношении их до сих пор отсутствует ясность, являются они последовательными пороками или отдельным синдромом. Их принято относить к ассоциациям нарушений. Одним из важных клинических примеров служит сочетание НВКА, что означает неслучайно встречающийся комплекс аномалий, включающий в себя дефекты развития позвоночника, атрезию ануса, трахеоэзофагальную фистулу с атрезией, недоразвитие лучевой кости, дефекты почек. Спектр нарушений включает в себя и одиночную пупочную артерию, аномалии сердца и наружных половых органов. Эти дефекты обычно сочетаются в любой комбинации двух признаков или более и чаще спорадически у членов здоровых семей.
Важно подчеркнуть, что конечная цель в оценке ребенка со структурными дефектами заключается в установлении полного точного диагноза. Если это сделано, то возможно обсудить с родителями вопрос о повторном риске, точный прогноз о развитии ребенка и соответствующий план помощи ему для развития его потенциальных способностей. Если невозможно поставить полный диагноз, самое большее, чего можно ожидать, — это лучше понять природу и начало заболевания, что нередко может быть полезно для родителей и лиц, общающихся с детьми.