Врожденные нарушения обмена веществ - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ
ВВЕДЕНИЕ
Многие заболевания обусловлены мутациями, изменяющими генетическую конституцию индивида, что приводит к нарушению нормального функционирования организма. Выявлено несколько сотен наследственных биохимических дефектов в организме человека, которые еще в начале века были названы Garrod врожденными нарушениями метаболизма, и исследователи продолжают идентифицировать все новые и новые заболевания из этой группы.
В настоящее время на основании данных современной биохимической генетики можно объяснить, каким образом генетическая информация транслируется при синтезе белков со специфическими метаболическими или структурными особенностями (см. главу 6). Наследуемые мутации могут приводить как к нарушению первичной структуры белка, так и к изменению количества синтезируемого специфического белка. В любом случае его функциональные характеристики, будь то фермент, рецептор, транспортный белок, мембранный насос или структурный элемент, могут быть относительно или значительно нарушены.
Если процесс, нарушенный врожденным дефектом метаболизма, имеет существенное значение для здоровья и если степень выраженности изменений достаточна для проявления патологических изменений, то могут появиться клинические признаки. Некоторые генетические изменения не сопровождаются клиническими проявлениями и лишь предопределяют полиморфизм, отличающий одного индивида от другого. Другие изменения моТут проявляться лишь при определенных условиях, которые на протяжении всей жизни индивида, возможно, и не возникнут. Наконец, вероятны такие генетические нарушения, которые выбывают заболевание, выраженность которого колеблется от очень умеренных проявлений до состояний, приводящих к легальному исходу. В большинстве случаев врожденные нарушения обмена веществ с клиническими последствиями проявляются Цили могут быть выявлены) в период новорожденности или вскоре после рождения ребенка. В настоящее время доступны Крининговые исследования и выявление многих из этих заболеваний внутриутробно (см. главу 8).
Настоящая глава посвящена первичным нарушениям обмена аминокислот, углеводов, липидов, пуринов и пиримидинов,
Таблица 7-1. Некоторые клинические проявления, наиболее часто ассоциированные с врожденными нарушениями обмена веществ

Немовых пигментов, мукополисахаридов, а также многих других ферментов и белков, представляющих интерес для клиники- при этом уделяется внимание диагностическим подходам. Обсуждение гемоглобинопатий и нарушений механизмов коагуляции, дефектов клеточного транспорта, нарушений синтеза гормонов и иммуноглобулинов представлено в соответствующих главах.
У ребенка с врожденными нарушениями обмена веществ может определяться один признак или более из возможного большого набора признаков и симптомов (табл. 7-1). К числу этих симптомов могут быть отнесены метаболический ацидоз (табл. 7-2), отставание развития, его нарушения, повышенный уровень определенных метаболитов в крови или моче, например аминокислот или аммиака, особый запах (табл. 7-3) или физикальные изменения, такие как гепатомегалия. Диагностика облегчается, если неонатальный период жизни ребенка анализируется отдельно от его последующей жизни.

Таблица 7-2. Врожденные нарушения обмена веществ, которые могут сопровождаться метаболическим ацидозом как ведущим симптомом

Примечания. Диагностика заболеваний, указанных в перечне аминоацидопатий, основана на выявлении соответствующего метаболита в моче при использовании различной техники, такой как колонная или газовая хроматография, хроматография в жидкости при высоком давлении или исследовании ферментной активности в культуре кожных фибробластов. При нарушениях углеводного обмена исследование фибробластов может выявить лишь дефицит сукцинил-СоА-трансферазы. Дефицит фруктозо-1,6-дифосфатазы может быть идентифицирован в лейкоцитах. Болезнь накопления гликогена I типа и дефект пируваткарбоксилазы диагностируют при исследовании биоптата печени. Кроме того, ацидоз встречается у больных с острой тирозинемией, а также с оксалозом и почечным канальцевым ацидозом, у которых персистирующий ацидоз связан, главным образом, с почечным дефектом, а не с прямым влиянием нарушения метаболизма.
* Звездочки означают ацетоуксусную и гидроксимасляную кислоты.
Таблица 7-3. Врожденные нарушения обмена аминокислот, сопровожда ющиеся патологическим запахом мочи

Неонатальный период. Врожденные нарушения обмена веществ, вызывающие клинические проявления в неонатальном периоде, обычно достаточно выражены, часто приводят к летальному исходу при отсутствии адекватной терапии. Клинические проявления обычно неспецифичны и сходны с таковыми у детей с генерализованными инфекциями. Врожденное нарушение метаболизма следует иметь в виду при проведении дифференциальной диагностики у новорожденного с тяжело протекающим заболеванием, поэтому при высокой вероятности этого состояния необходимо провести специальные методы исследования (рис. 7-1).

Рис. 7-1. Клинический подход к обследованию новорожденного с предполагаемым нарушением метаболизма.
Схема помогает выявлять некоторые метаболические нарушения у детей в период новорожденности. За некоторыми исключениями она бывает приемлема в большинстве случаев.

Новорожденные с нарушениями обмена веществ сразу после рождения обычно выглядят здоровыми, однако признаки патологии, такие как летаргия, затруднения при кормлении, судороги, рвота могут появиться у них уже через несколько часов. Анамнестические данные о клинических нарушениях у первоначально кажущегося здоровым новорожденного должны настораживать в плане врожденного нарушения метаболизма. Такое клиническое течение контрастирует с течением большинства остальных генетических заболеваний или перинатальных повреждений, сопровождающихся патологическими изменениями: с самого момента рождения. В то же время сильная рвота может вызвать подозрение на пилоростеноз, который обычно отсутствует, хотя иногда и встречается у этих детей. Летаргия, нарушения при кормлении, судороги и кома могут быть также у детей с гипогликемией (см. главу 8) или гипокальциемией (см. главу 5). Реакция на внутривенное введение глюкозы или кальция дает обычно основания для установления диагноза. Поскольку большинство врожденных нарушений метаболизма наследуется по аутосомно-рецессивному типу, следует учитывать анамнестические данные о близкородственных браках и/или случаях смерти в неонатальном периоде в семье, что должно увеличить настороженность врача. При физикальном обследовании обычно выявляют неспецифические данные, большинство из которых имеет отношение к патологии ЦНС. Однако к частым симптомам врожденных нарушений метаболизма относится гепатомегалия. Кроме того, неоценимую помощь в постановке диагноза может оказать необычный запах (см. табл. 7-3). Врач, обследующий больного ребенка, должен обратить внимание на запах, исходящий от него и его экскрементов: при болезни кленового сиропа легко распознается характерный запах от их мочи и тела.
Для постановки диагноза обычно требуется применение разнообразных специальных методов лабораторного исследования. Определение концентрации аммиака, гидрокарбоната и pH сыворотки обычно оказывает большую помощь в дифференцировании причин метаболических нарушений (см. рис. 7-1). Повышение уровня аммиака в сыворотке обычно бывает связано с дефектами ферментов цикла мочевины. У этих детей обычно остаются в пределах нормы pH крови и уровень в ней гидрокарбонатов, поэтому без определения уровня аммиака заболевание у них останется нераспознанным и будет прогрессировать.
Уровень аммиака в сыворотке может, однако, повышаться у детей с разного рода органическими ацидемиями. В этом случае у ребенка выражен ацидоз вследствие накопления органических кислот в жидких средах организма.
В том случае, если уровень аммиака в крови, pH и уровень гидрокарбонатов находятся в пределах нормы, следует иметь в виду возможность таких аминоацидопатий, как гиперглицинемия и галактоземия- у детей с галактоземией могут быть признаки катаракты, гепатомегалии, асцита и желтухи.
Большинство врожденных нарушений метаболизма, проявляющихся в неонатальном периоде, приводят к летальному исходу, если не проводится немедленная специфическая терапия. Целенаправленная диагностика, даже у ребенка с заболеванием, которое, казалось бы, должно неизбежно закончиться летально, имеет большое значение с точки зрения генетического консультирования членов семьи. Вот почему необходимо предпринять все возможные попытки для прижизненного установления диагноза у ребенка- посмертное исследование обычно оказывается малоэффективным.
Дети в постнеонатальном периоде. В большинстве случаев врожденные нарушения метаболизма, проявляющиеся в первые дни жизни, представляют собой более умеренно выраженные формы с более острым началом. Они могут остаться нераспознанными в период новорожденности, и диагноз может быть поставлен только через несколько месяцев и даже лет. Ранние клинические проявления обычно неспецифичны и могут быть отнесены к перинатальной патологии.
Клинические проявления, такие как отставание психического и двигательного развития, судороги, относятся к наиболее постоянным находкам у некоторых детей из этой группы. Течение заболевания бывает эпизодическим или интермиттирующим с приступами острых проявлений, разделенных периодами кажущегося благополучия. Эпизоды заболевания обычно провоцируются стрессом или неспецифическим повреждающим фактором, таким как инфекция. Ребенок может умереть во время одного из этих приступов. Врожденное нарушение обмена веществ должно рассматриваться как возможное состояние у любого ребенка с одним из указанных клинических проявлений или более: 1) необъяснимое отставание умственного, двигательного развития, судороги- 2) необычный запах, в частности во время острого заболевания- 3) интермиттирующие эпизоды необъяснимой рвоты, ацидоза, нарушений психики, кома- 4) гепатомегалия- 5) почечные камни.
Врожденные нарушения обмена веществ того или иного типа наследования передаются в соответствии с этим типом. В связи с этим хотя симптоматика у сиблингов может варьировать, обычно если один ребенок в семье страдает болезнью кленового сиропа, проявляющейся в неонатальном периоде, у следующего больного ребенка заболевание также проявится в неонатальном периоде, а не в виде интермиттирующей формы в более поздние периоды детства.