Нарушения метаболизма пиримидинов - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Оротовая ацидурия. Оротовая кислота относится к промежуточным продуктам синтеза пиримидинов. Оротовая ацидурия, связанная с блокадой дальнейшего метаболизма оротовой кислоты, редко встречается у детей. У них появляются признаки мегалобластической анемии, не поддающейся воздействию витамина С, фолиевой кислоты и витамина В12. У них экскретируется до 1,5 г/сут оротовой кислоты и в моче образуются ее кристаллы. Несмотря на то что дети отстают в росте и развитии, большую проблему для них представляют гематологические нарушения, так как усиленный синтез РНК и ДНК крайне важен для нормального гемопоэза. Лечение кортикостероидами может приводить к общему улучшению состояния, но исчезновение нормализации костного мозга и экскреции оротовой кислоты наступает только после начала лечения производными пиримидина, образующимися после метаболического блока.

Рис. 7-33. Пути биосинтеза пиримидинов.
У большинства детей с оротовой ацидурией отмечается дефицит пирофосфорилазы и декарбоксилазы оротидиловой кислоты (рис. 7-33). Больные с изолированной недостаточностью декарбоксилазы клинически неотличимы от лиц с обычным генотипом. Отсутствие двух последовательных ферментов у большинства больных с оротовой ацидурией предполагает, что ферменты обладают общей субъединицей. Их дефицит выявляется в печени, лейкоцитах, эритроцитах и культуре кожных фибробластов. У гетерозигот активность этих ферментов составляет примерно половину от нормы.
Производные пиримидина снижают экскрецию оротовой кислоты с мочой. Этот эффект указывает на то, что ферменты, участвующие в синтезе оротовой кислоты, находятся под контролем подавления по механизму обратной связи. Гематологический эффект непосредственно связан с обеспечением необходимого материала для синтеза ДНК и РНК, который не может образовываться de novo.
Экскреция с мочой оротовой кислоты увеличивается у детей с первичным генетическим дефектом в цикле мочевины. Эти нарушения связаны с тем, что дополнительное количество карбамилфосфата (в обычных условиях утилизируемого при синтезе мочевины) поступает для синтеза пиримидинов de novo, что приводит к гиперпродукции оротовой кислоты. Оротовая ацидурия сопровождает также недостаточность нуклеозидфосфорилазы.