Дефекты белков других тканей - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Алкоголизм. Физиологическая реакция на этанол варьирует у отдельных индивидов и представителей разных расовых популяций. У большого процента лиц восточного происхождения, у которых после приема алкоголя краснеет кожа лица и которые крайне чувствительны к его воздействию, определяют незначительное количество Km варианта фермента альдегиддегидрогеназы. Уровень этой цитоплазменной формы печеночного фермента по отношению к этанолу значительно ниже у больных алкоголизмом, чем у индивидов контрольной группы. Не установлено, служит ли это причиной или следствием.
Многие больные алкоголизмом с нарушениями питания страдают синдромом Вернике—Корсакова, связанным с низким потреблением тиамина. Транскетолаза, один из многих ферментов, требующих в качестве кофактора тиаминпирофосфата, характеризуется у них большим количеством Km для кофактора. Другке тиаминзависимые ферменты не изменены. Этот факт может лежать в основе генетической предрасположенности к тиамин-зависимости, не проявляющейся при достаточном нутритивном статусе.
Синдром курчавых волос Менкеса. Это сцепленное с полом заболевание характеризуется аномалией волос, отставанием роста, прогрессирующей неврологической дегенерацией и наступлением смерти в течение первых нескольких лет жизни. При нем нарушена абсорбция меди и снижен уровень церулоллазмина и меди в плазме. Если больному вводят внутривенно препараты меди, у него быстро начинается синтез церулоплазмина. Анализ митохондрий клеток головного мозга и мышц позволил выявить снижение уровня медьсодержащего фермента цитохромоксидазы (цитохром а + аз), что может быть вторичным по отношению к дефекту абсорбции меди. В культивированных фибробластах кожи больных постоянно увеличено количество меди по сравнению с нормой.
Дефицит молибденового кофактора. Дефицит сульфитоксидазы и ксантинурия связаны с патологией глаз (подвывих хрусталика, пятна Брашфилда, нистагм), неврологическими симптомами (тонико-клонические судороги) и умственной отсталостью. Дефект заключается в неспособности образования молибденптеринсодержащего кофактора, необходимого для проявления активности ферментов. Лечение состоит в ограничении потребления серосодержащих аминокислот и назначении аллопуринола.
Миоглобин. Миоглобин, белок гема, обнаруживаемый в мышцах, отвечает за внутриклеточный транспорт кислорода. Были идентифицированы два типа миоглобина, а нарушения последовательности аминокислот, приводящие к миоглобинопатиям, аналогичны приводящим к гемоглобинопатиям. Больные были гетерозиготны по нормальным и аберрантным молекулам. В семьях больных не были выявлены нейромышечные заболевания.
При спектрофотометрическом анализе миоглобина у многих больных, страдающих различными нейромышечными заболеваниями, были выявлены стойкие нарушения у тех из них, которые страдали сцепленной с полом формой псевдогипертрофической мышечной дистрофии (Дюшенна) с персистированием фетального миоглобина при фациоскапулогуморальной дистрофии. Фетальный миоглобин был выявлен также у больного с возвратной миоглобинурией. Спектрометрические показатели миоглобина у больных с прогрессирующей спинальной мышечной атрофией и мышечной атрофией с поражением конечностей не отличались от нормы. Миоглобинурия может сопровождать многие типы нарушений мышечного метаболизма, напрймер недостаточность активности фосфор ил азы, фосфофруктокиназы, фосфоглицермутазы, лактатдегидрогеназы и отсутствие активности карнитинпальмитилтрансферазы (см. далее).
Ихтиоз, сцепленный с Х-хромосомой, пигментную ксеродерму и дефицит «ручки» АТФ (отсутствие специфической АТФ-азы) см. в соответствующих главах.                     
Пятнистая дистрофия роговицы. Это аутосо но-рецессивное заболевание приводит к прогрессирующему помутнению роговицы в результате отложения аномального кератансульфата в тканях стромы. Протеогликан кератансульфата содержит избыточное количество олигосахаридов и, как можно предположить, служит предшественником протеогликана кератансульфата роговицы в норме. Таким образом, допускается, что заболевание связано с врожденным нарушением, при котором отсутствует или неактивен фермент, отвечающий за дальнейшее превращение протеогликана кератансульфата. Присутствие протеогликана, не метаболизирующегося до конца, приводит к помутнению роговицы.
Рецепторные белки. Большая часть, если не все процессы клеточного взаимодействия в пределах одного органа или разных органов, опосредуется специфическими белками, выявляемыми на поверхности клеток. Становятся известными все большее число врожденных нарушений обмена веществ, связанных с патологией клеточных рецепторов. Примером могут служить рецепторы к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) или отсутствие функционирующих рецепторов к витамину D, что обусловливает развитие витамин D-зависимого рахита II типа. Одна из форм сахарного диабета связана с дефектом специфических рецепторов к инсулину.
Недостаточность поджелудочной железы. Сообщается о многих больных с мальабсорбцией, связанной со специфической ферментопатией, в которую вовлекаются ферменты поджелудочной железы или проферменты. При этом отсутствуют легочные или электролитные нарушения, характерные для кистофиброза.
Известен синдром, для которого типична неспособность продуцировать трипсин, липазу, амилазу в сочетании с гематологическими изменениями и дисфункцией костного мозга.
Дефицит липазы. Это врожденная неспособность секретировать достаточное количество активной липазы поджелудочной железой, приводит к мальабсорбции липидов и появлению жирных (иногда зловонных) испражнений. Эффективным оказывается лечение панкреатином.
Дефицит трипсиногена. Выраженное нарушение питания, отставание роста, гипопротеинемические отеки, что напоминает квашиоркор, ассоциируются с недостаточной способностью поджелудочной железы синтезировать трипсиноген.
В результате снижается активность хемотрипсина и карбоксипептидазы, так как они образуются из соответствующих проферментов при участии трипсина. Рекомендуется лечение белковыми гидролизатами и экзогенными ферментами поджелудочной железы.
Дефицит амилазы. Труднее выявляемая недостаточность амилазной активности определена у двух детей с мальабсорбцией при отсутствии кистофиброза. У одного из них была снижена активность трипсина.
Дефицит кишечной энтерокиназы. Энтерокиназа, секретируемая в тонком кишечнике, инициирует реакцию превращения проферментов поджелудочной железы в их активную форму. Как клинические данные, так и рекомендуемое лечение, идентичны таковым при дефиците трипсиногена. Многие случаи, первоначально считавшиеся дефицитом трипсиногена, на самом деле были связаны с дефицитом энтерокиназы, когда нарушение активности трипсина зависит от неспособности его образования из трипсиногена.
Метаболизм коллагена. Коллаген относится к группе волокнистых белков и служит каркасом организма, составляя около половины от всех белков организма. Коллагены — это важнейшие структурные белки кожи, сухожилий, хрящей и костей. В коллагене содержится большое количество глицина, гидроксилизина и гидроксипролина. Несмотря на то что первичная структура различных коллагенов находится под генетическим контролем, их образование из проколлагена и посттрансляционное гидроксилирование лизина и пролина, как и присоединение различных боковых углеводных цепей, контролируются многочисленными специфическими ферментами. Все увеличивающееся число сообщений относится к заболеваниям, для которых типичны нарушения метаболизма коллагена на той или иной стадии- в их числе многочисленные варианты несовершенного остеогенеза и синдрома Элерса—Данлоса, а также синдром Марфана.

Первичные генетические дефекты кодирования отдельных коллагеновых молекул (обычно связанные с делецией большого сегмента молекулы) служат причинами несовершенного остеогенеза I, II и III типов, а также синдрома Элерса—Данлоса IV и VII типа. Причина синдрома Элерса— Данлоса VII типа заключается в дефиците проколлагенпептидазы, в то время как дефицит лизингидроксилазы обусловливает развитие VI типа синдрома. Присоединение к коллагену маннозы в избыточном количестве рассматривают как причину III типа несовершенного остеогенеза. Синдром Марфана,, Как известно, представляет собой результат аномального перекрестного соединения коллагеновых волокон, но ферментный Дефект при этом не установлен. При IX типе синдрома Элерса—Данлоса и при синдроме Менкеса отмечают снижение активности лизиноксидазы, вторичное по отношению к нарушенному метаболизму меди.
У больного с ахондроплазией было выявлено изменение гена ответственного за синтез коллагена II типа (включение большого сегмента ДНК), что, предположительно, привело к изменениям молекулы коллагена- скорее всего, патология наследовалась по аутосомно-доминантному типу.
Нарушение распада жирных кислот. Наиболее частая причина органической ацидемии заключается в продукции молочной кислоты. Аномальная продукция других органических кислот, например метилмалоновой, щавелевой, р-гидрокси-|3-метилглутаровой или а-метилацетоуксусной, связана в каждом случае с различными дефектами распада многочисленных аминокислот. В других случаях у больных экскретируются а-, ю-дикарбоновые и со-гидроксикарбоксиловые кислоты, имеющие по 6— 10 углеродных атомов, а также большое количество глутаровой кислоты (С-5). Эти нарушения обмена веществ получили название глутаровой ацидемии II типа, отличающейся от глутаровой ацидемии, связанной с нарушением последующего распада лизина и триптофана. При этом дефект заключается в недостаточности дегидрогеназы ацил-СоА, образованного жирными кислотами с короткой и средней длиной цепи, фермента, отвечающего за первый этап нормального процесса (3-окисления жирных кислот, приводящего к укорочению жирной кислоты на два углеродных атома. При сниженной дегидрогеназной активности отмечается неестественное w-окисление, при котором первоначально образуется w-гидроксижирная, а затем дикарбоновая кислота (см. рис. 7-6).
Больные с глутаровой ацидемией II типа обычно выглядят здоровыми, лишь иногда у них появляются приступы выраженной гипогликемии (уровень глюкозы крови менее 100 мг/л). Кетоз отсутствует, после введения глюкозы состояние быстро улучшается. Нередко выяснялось, что у больного были сиблинги, умершие в грудном или раннем возрасте при аналогичных приступах. После исключения других возможных причин гипогликемии обычно обнаруживается, что с мочой экскретируется увеличенное количество необычных органических кислот. В некоторых случаях гипогликемия развивалась в течение 24 ч после назначения кетогенной диеты, в то время как голодание на протяжении того же времени не сопровождалось клиническими последствиями. Дефицит фермента может быть определен в культуре кожных фибробластов.
Сообщалось еще о двух больных с предположительным, но не доказанным, дефектом дегидрогеназы ацил-СоА жирных кислот с короткой цепью. У них были выявлены кетоз и гипераммониемия, дополнявшие гипогликемию. Кроме С-6-дикарбоновых кислот, у них экскретировалась этилмалоновая кислота. У одного больного была нарушена толерантность к пероральному приему триглицеридов со средней длиной цепи, а лечение заключалось в назначении диеты с низким содержанием жира.
Метаболизм карнитина. Карнитин, у-триметиламино-р-гидроксимасляная кислота, образуется в печени. Он необходим для транспорта жирных кислот с длинной цепью через внутреннюю митохондриальную мембрану к участку их последующего метаболизма с образованием двуокиси углерода и кетоновых тел. До того, как длинные жирные кислоты приобретут способность быть транспортируемыми, они должны связаться с карнитином при участии фермента ацил-СоА-карнитинтрансферазы. Известны многие лица, у которых в силу диетических нарушений или других основных заболеваний был дефицит карнитина. У больных с органическими типами ацидемии, связанной с дефектом окисления жирных кислот или метаболизма аминокислот, также наступает дефицит карнитина, так как у них экскретируется большое количество органических кислот в форме карнитиновых эфиров. Недостаточность поступления карнитина с продуктами питания может проявляться так же, как некетотическая гипогликемия, и должна быть исключена до окончательной постановки диагноза. У меньшего числа больных нарушения метаболизма врожденные.
Дефицит карнитинпальмитил трансферазы. Количество этого фермента было значительно уменьшено у двух братьев, у которых, внешне здоровых, отмечались повторные приступы миоглобинурии- у одного из них острый приступ ее обусловил развитие почечной недостаточности.
У детей с нарушенной канальцевой реабсорбцией карнитина, связанной с его избыточным выведением с мочой, в качестве основного клинического симптома выступает кардиомегалия, В этом случае у ребенка выражен дефицит циркулирующего карнитина. Диетотерапия [большие дозы карнитина (174 мг/кг в сутки)] быстро приводила к уменьшению размеров сердца и улучшению самочувствия детей- в нелеченых случаях возможно наступление смерти.
Миопатическая и системная недостаточность карнитина. Остальных лиц с генетическими нарушениями без выявленного ферментного дефекта делят на две группы. У лиц первой группы проявляется симптоматика только со стороны мышц, особенно типична мышечная слабость. Уровень карнитина остается в пределах нормы в сыворотке, но снижен в мышцах, а мышечные ферменты поступают в кровь. В мышечных волокнах у них накапливается жир, что обусловлено неспособностью транспортировать жирные кислоты в митохондрии и осуществлять в них окисление жирных кислот, несмотря на присутствие ацил-СоА-карнитинтрансферазы и ферментов окисления жирных Кислот. Для больных второй группы характерна системная недостаточность карнитина, и в процесс может вовлекаться ЦНС. Заболевание протекает тяжело, примерно половина больных умерли во время острого приступа.
Кроме того, сообщается о двух больных, у которых системная недостаточность карнитина расценивалась как рецидив синдрома Рея. У мальчика в возрасте 3 лет, брат которого умер в результате комы в том же возрасте, было выявлено отложение нейтрального жира в мышцах, печени и нервной ткани. Спустя 6 мес от начала лечения карнитином эти ткани были свободны от жира, а клиническое состояние ребенка существенно улучшилось. У второго ребенка, девочки в возрасте 11 мес, появились признаки мышечной слабости, гипогликемия, рвота и наступило летаргическое состояние. В биоптате мышц была обнаружена жировая инфильтрация, а во время острых приступов — жировая дегенерация, однако в момент клинического благополучия данные биопсии не свидетельствовали о патологии. Лечение карнитином внутрь в течение 18 мес не сопровождалось увеличением количества карнитина в мышцах или усилением мышечного тонуса. Провокация жиром в течение 18 ч привела к рвоте и летаргическому состоянию. Полагают, что причиной этой формы заболевания может быть нарушение либо синтеза карнитина, либо его транспорта в мышечные клетки.
Дефицит миоаденилатдезаминазы. У больных с мышечными судорогами, быстрой утомляемостью и болями в мышцах при физической нагрузке может быть дефицит аденилатдезаминазы в поперечнополосатой мускулатуре. Симптомы могут появляться в любом возрасте. В норме фермент превращает АМФ в инозинмонофосфат (ИМФ) с высвобождением аммиака. Образующийся при этом ИМФ рециклируется в АМФ. При отсутствии АМФ-дезаминазы цикл нарушается, и мышечные клетки теряют нуклеотиды, что приводит к нарушению активности. У больных не повышается уровень аммиака в крови в ответ на ишемизирующую физическую нагрузку на предплечье, что позволяет отдифференцировать этих больных от лиц, страдающих болезнью Мак-Ардла и недостаточностью мышечной фосфоглицератмутазы или дегидрогеназы мышечной молочной кислоты, при которых нарушается ее продукция в ответ на физическую нагрузку в условиях ишемии.
Разобщение процессов фосфорилирования и окисления (болезнь Люфта). Сообщается о взрослых лицах, с детского возраста легко утомляющихся, у которых повышены потребление кислорода и основной обмен при абсолютно нормальной функции щитовидной железы. У них было выявлено разобщение или нарушенное сопряжение процессов фосфорилирования и окисления в митохондриях мышечных клеток. Это приводит к теплопродукции при низкой физической работоспособности, что напоминает состояние у млекопитающих, впадающих в спячку, у которых откладывается большое количество бурого жира и значительное количество митохондрий. У новорожденных также присутствует некоторое количество бурого жира, который, как полагают, выполняет ту же функцию и способствует так называемому несократительному термогенезу- запасы этого жира у человека истощаются с возрастом. Генетический дефект предположительно находится на уровне митохондриального фермента, до настоящего времени недостаточно изученного и улавливающего энергию протонного градиента в процессе синтеза АТФ. У одного из больных была повышена митохондриальная АТФазная активность, которая еще более усиливалась после применения препарата 2,4-динитрофенола, разобщающего процессы окисления и фосфорилирования. У него выявлялась также потеря кальция из митохондрий, несмотря на нормальное поглощение из цитозоля.
Митохондриальные миопатии. Многие больные, страдающие мышечной слабостью и лактатацидозом при умеренной физической нагрузке, других нарушений не имеют. У многих из них мышечные волокна выглядят грязно-красными при окраске трихромом, а аномальные митохондрии выявляются при электронной микроскопии. Могут появляться многочисленные участки в цепи транспорта электронов в митохондриях, в которых может локализоваться дефект при чистой форме митохондриальной миопатии с разнообразными сопутствующими неврологическими нарушениями. К числу таких участков относятся система редуктазы NAD-H-кофермента Q, цитохром b, цитохром С-оксидаза, митохондриальная АТФаза, а также ряд других неустановленных механизмов у больных, у которых все перечисленные причины не выявлялись. Вариабельность клинических проявлений даже при одном и том же биохимическом варианте достаточно широка. У некоторых больных на протяжении многих лет отсутствуют клинические проявления, у других признаки заболевания проявляются в раннем возрасте или оно начинается в неонатальном периоде и быстро приводит к смерти. У больных с митохондриальными миопатиями может быть частичная или полная недостаточность ферментов только в мышцах или во всех тканях.
Дефицит сукцинил-СоА, 3-кетокислой СоА-трансферазы. Ацетоацетат и (5-гидроксибутират не могут далее метаболизироваться, если первый не активируется путем связывания с молекулой СоА, поставляемой сукцинил-СоА при участии специфической трансферазы. Недостаточность трансферазы ассоциируется с выраженным кетоацидозом и смертью детей в грудном или раннем возрасте. Заболевание детей, родившихся от родителей, находящихся в близком родстве, дает основания предполагать аутосомно-рецессивный тип наследования.
Акаталазия. Каталаза присутствует в большинстве тканей, в том числе в эритроцитах. Снижение ее активности (1 % от нормы во всех тканях) может быть выявлено с помощью теста, заключающегося в том, что кровь этого больного, контактируя с перекисью водорода, приобретает коричневый цвет и из нее выделяются пузырьки кислорода, что должно быть в норме. Заболевание гетерогенно- в некоторых случаях его причиной служит мутация контролирующего гена. Наследование аутосомно-рецессивное- гетерозиготы могут быть выявлены при количественном определении каталазы. Из двух известных основных типов заболевания следует отметить японский вариант, сопровождающийся гангреной полости рта (болезнь Такахара), и швейцарский тип, протекающий бессимптомно. Известны генетические линии мышей с акаталазией- каталаза, инкапсулированная в полупроницаемые мембраны, оказалась эффективной при введении животным.
Накопление глутамилрибозо-5-фосфата. У мальчика с признаками отставания умственного и физического развития, умершего от почечной недостаточности в возрасте 8 лет, было выявлено накопление глутамилрибозо-5-фосфата в лизосомах клеток головного мозга и почек. Этот химический продукт в норме представляет собой часть связи между гистонами и поли(АДФ-рибозой) и, как полагают, накапливается в результате сцепленной с Х-хромосомой недостаточности фермента АДФ-рибозопротеингидролазы.
Аспартилгликозаминурия. Вещество 2-ацетамино-1 (p-L-acпартамидо)-1,2-дидезоксиглюкоза (ААДГ) представляет собой замещенную гексозу, образующую один из участков связи между углеводным компонентом и аминокислотными группами многих гликопротеинов. Большое количество ААДГ в моче (как и других веществ, содержащих ААДГ) определяли у некоторых больных с умственной отсталостью, приступами petit mal, маниакально-депрессивным психозом. У других больных были вакуолизированы лимфоциты, изменения костей лицевого скелета и др. напоминали таковые при мукополисахаридозах, у них отмечались гепатомегалия и помутнение хрусталика. Дефект заключается в отсутствии фермента, выявляемого в норме в семенной жидкости и гидролизующего ААДГ до глюкозамина и аспарагиновой кислоты. Дефицит лизосомального фермента определяется в печени, головном мозге и селезенке.
Дефицит кислой фосфатазы. Различают две группы больных, у которых либо снижена, либо отсутствует активность лизосомальной кислой фосфатазы. При частичной активности этого фермента, расщепляющего фосфолипиды, клиническая картина характеризуется периодически наступающей рвотой, гипотензией, летаргией, опистотонусом, терминальным кровотечением и смертью в первый год жизни. При тотальном дефиците симптомы те же, и больной умирает в грудном возрасте. Фермент при этом отличается от нормальной кислой фосфатазы, выявляемой в сперме или вырабатываемой при карциноме предстательной железы.
Истинная холинэстераза. Этот фермент необходим для функции нервной и мышечной тканей и выявляется, кроме того, в эритроцитах, в которых его роль неизвестна. Отсутствуют клинические проявления, связанные со сниженной активностью эритроцитарной холинэстеразы. Дефицит истинной холинэстеразы в терминальных нейромышечных пластинах может быть связан с врожденной миотонией.
Синдромы с нарушением функций лейкоцитов см. в соответствующей главе.
Синдром Целльвегера. При этом аутосомно-рецессивном деге «еративном заболевании в процесс вовлекаются головной мозг, почки и печень. Основные клинические проявления включают в себя выраженную гипотензию, черты лица специфические- смерть обычно наступает на первом году жизни. Биохимический дефект заключается в отсутствии пероксисом и, следовательно, тех ферментов, которые в норме содержатся в них. При этом заболевании снижается способность синтезировать различные фосфолипиды, например фосфатидилэтаноламинплазмалоген. При этом один фермент дигидроксиацетонфосфатацилтрансферазы выявляется в пероксисомах и содержится в незначительном количестве в фибробластах и лейкоцитах. Он необходим для синтеза эстерифицированных липидов.