Липидозы - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного
Липидозы, или болезни накопления липидов, относятся к группе генетических заболеваний, суть которых заключается в накоплении липидов в одном органе или более, что обычно связано с нарушением их катаболизма. Некоторые из этих заболеваний связаны с появлением характерных пенистых гистиоцитов в костном мозге (рис. 7-25) (болезнь Нимана—Пика, болезнь Гоше, GM1-ганглиозидоз типа I, фукозидоз)- при других заболеваниях (болезнь Тея—Сакса, болезнь Краббе, метахроматическая лейкодистрофия) они отсутствуют. У больных последней группы выявляют другие характерные особенности в клетках, в которых накапливаются липиды, например в клетках нервной ткани. Признаки и симптомы каждого заболевания варьируют в зависимости от типа дефекта и места отложения липидов. Количество накопленных липидов зависит от пораженного органа и объема катаболизма, необходимого для нормального поддержания химической структуры.
Рис. 7-25. Мазки, приготовленные из аспирата костного мозга (окраска по методу Гимзы), в которых выявляются характерные клетки при болезни Нимана—Пика (а) и болезни Гоше (б). Обратите внимание на пузырящиеся, выглядящие вакуолизированными пенистые клетки при болезни Нимана—Пика, отличающиеся от клеток с фибриллярной структурой цитоплазмы при болезни Готе.
Несмотря на то что у больных с липидозами снижена активность ферментов, участвующих в соответствующей химической реакции, у некоторых из них утрачен сфинголинидный активатор, необходимый для взаимодействия липида с ферментом. Клинические проявления у этих больных сходны с таковыми при ферментативной мутации, однако выполнение подтверждающих диагностических тестов представляет большие сложности в силу того, что не все лаборатории оснащены соответствующим образом. Клинические варианты все увеличиваются и многие из них не укладываются в приводимые в справочнике описания того или иного синдрома, хотя по изменениям ферментов тесно связаны с ними. В других случаях признак, описываемый как патогномоничный для одного заболевания, выявляется и при другом. Например, диффузный ангиокератоматоз, типичный для болезни Фабри, встречается у больных с фукозидозом и дефицитом гликопротеинсиалидазы.
Если симптом (или синдром) указывает на генетически обусловленный липидоз, может потребоваться проведение подтверждающего теста в достаточно оснащенной лаборатории. При большинстве описываемых заболеваний окончательный диагноз может быть установлен путем исследования крови (сыворотка или лейкоциты) или при помощи биопсии кожи, клетки которой вначале культивируются. Обычно в лабораторию может быть отправлена замороженная сыворотка или лейкоциты, либо гепаринизированная кровь при комнатной температуре для последующего получения из нее лейкоцитов в лаборатории, подготовленной для подобного исследования. Кожный биоптат можно также отправлять по почте для культивирования, или флакон с культурой клеток отправляют для последующего оубкультивирования и исследования.
После установления диагноза необходимо проведение скрининга у других членов семьи, поскольку результаты обследования родителей, сиблингов и других родственников больного могут стать источником важной генетической информации. Носители многих липидозов могут быть надежно идентифицированы- такие исследования оказывают помощь в проведении генетического консультирования и устранения чувства страха и вины у родителей. Пренатальный диагноз следует проводить, если супруги относятся к группе риска. Диагноз болезней накопления липидов в большинстве случаев может быть осуществлен на 9—10-й неделе гестации путем исследования ворсин хориона- некультивированные ворсины транспортируют замороженными, кроме того, исследуют культивированные трофобласты. Риск процедуры для матери и плода определяется в настоящее время. Амниоцентез на 14—16-й неделе с последующим культивированием клеток рекомендуется проводить в случае сомнительных результатов, полученных при исследовании ворсин хориона.
Рис. 7-26. Основная структура сфинголипидов. Все добавки к церамиду осуществляются через гидроксильную группу атома углерода (С-1): 1: гликосфинголипидыцерамид+один или более сахаров, присоединенных к С-1. Ганглиозиды-гликосфинголипиды + один или более остатков сиаловой кислоты. Сфингомиелин-церамид+фосфорилхолин, присоединенный к С-1.
Точность пренатального диагноза должна быть подтверждена результатами исследования абортивного плода или рожденного ребенка. Следует отметить, что среди немногих лабораторий, осуществляющих подобные исследования, методики исследования ферментов различаются, и активность ферментов у лиц контрольной группы, больных и носителей не стандартизована.
Сфинголипиды имеют в своей основе длинноцепочечный аминодиол сфингозин (сфингенин), в котором углеродные атомы в положениях 2 и 3 отличаются D-конфигурацией (рис. 7-26). В аминогруппу сфингозина обычно входит жирная кислота с длинной цепью. Это производное носит название церамида. Гидроксильная группа при первом углеродном атоме церамида может быть замещена на разнообразные вещества с образованием различных сфинголипидов. Например, присоединение галактозы в бета-связи первым углеродным атомом церамида приводит к образованию галактозилцерамида, обычно называемого галактоцереброзидом. Галактозилцерамид с сульфатной группой при третьем углеродном атоме в галактозной единице называется сульфатидом. Оба эти гликосфинголипида обнаруживают в первую очередь в белом веществе мозга.
При присоединении глюкозы в бета-положении к первому углеродному атому церамида образуется гликозилцерамид (глюкоцереброзид). Свободный гликозилцерамид обнаруживается в небольших количествах в тканях здорового человека, но в больших количествах он накапливается в тканях при болезни Гоше. Гликозилцерамид является составной частью более крупных гликосфинголипидов и ганглиозидов. Распад этих гликосфинголипидов начинается последовательно с нередуцирующего конца молекулы по направлению к липидной части. Снижение ферментативной активности приводит к накоплению продуктов,
предшествующих ферментному блоку. Дополнительно к первичному продукту накопления вследствие вторичных причин могут накапливаться и другие липидные соединения.
