Нарушения метаболизма аминокислот - глутаминовая кислота - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного
Известно большое число врожденных заболеваний, связанных с нарушениями метаболизма глутаминовой кислоты. Глутатион (у-глутамилцистеинилглицин) участвует в системе неспецифического транспорта аминокислот, в частности в почечных канальцах и ворсинах кишечника. Циклический синтез и распад глутатиона играют роль в образовании дипептидов глутаминовой кислоты и других аминокислот для транспорта последних.
Анемия, связанная с дефицитом гамма-глутамилцистеинсинтетазы. Хроническая гемолитическая анемия, интермиттирующая Желтуха, умеренно выраженные неврологические проявления, прогрессирующая спинномозжечковая дегенерация, нарушения Речи, миоклонические судороги могут быть результатом снижения активности гамма-глутамилцитеинсинтетазы. Анемии при нарушениях глутамилового цикла предположительно связаны со снижением концентрации внутриклеточного глутатиона, в результате чего мембрана эритроцитов становится более чувствительной к липидной пероксидации.
Анемия, связанная с дефицитом глутатионсинтетазы. Умеренно выраженная гемолитическая анемия и интермиттирующая желтуха без неврологических нарушений были ассоциированы со значительным снижением активности глутатионсинтетазы эритроцитов и уровня глутатиона.
Пироглутаминовая ацидемия (дефицит глутатионсинтетазы). У больных с этим заболеванием экскретируются большие количества (6—20 г/сут) пироглутаминовой кислоты (она известна также под названием 5-оксо-b-пролина), представляющей собой промежуточный продукт глутамилового цикла Мейстера, необходимого для транспорта аминокислот (рис. 7-10). В неонатальном периоде у больных могут быть признаки гемолиза и выраженного метаболического ацидоза. Может прогрессировать неврологическая патология или внешне психическое развитие находится в пределах нормы. Содержание глутатиона и активность глутатионсинтетазы достаточно низки в эритроцитах и фибробластах. Причина органической ацидемии состоит не столько в снижении утилизации пироглутаминовой кислоты, сколько в повышении ее продукции. Ацидемия связана с расторможенным ингибированием по принципу обратной связи 7-глутамилцистеинсинтетазы глутатионом и дальнейшим превращением продуцируемого в избытке 7-глутамилцистеина в пироглутаминовую кислоту со скоростью, превышающей способность 5-оксипролиназы превращать ее вновь в глутаминовую кислоту. Объяснить причины разительного клинического контраста между пироглутаминовой ацидемией и умеренной анемией, связанной с дефицитом глутатионсинтетазы, пока невозможно, несмотря на то что в том и другом случае снижается активность этого фермента. При последнем заболевании у больных может отмечаться лишь дефицит эритроцитов, в то время как при первом в патологический процесс вовлекаются многие ткани.
Пироглутаминовая ацидемия (дефицит 5-оксипролиназы).
В отличие от пироглутаминовой ацидемии, связанной с дефицитом глутатионсинтетазы, эта форма пироглутаминовой ацидемии связана непосредственно с неспособностью организма расщеплять это химическое соединение, что происходит и при других врожденных нарушениях обмена веществ. Повторно, начиная с периода новорожденное™ и до подросткового возраста, отмечаются приступы рвоты, диареи, болей в животе, не сопровождающиеся метаболическим ацидозом. Экскреция пироглутаминовой кислоты с мочой может достигать 9 г/сут. Активность 5-оксипролиназы в фибробластах и лейкоцитах больных значительно снижена, в то время как в фибробластах родителей больных она была промежуточной между активностью в норме и при патологии. Уровень других ферментов этого цикла был в пределах нормы, как и уровень глутатиона в эритроцитах.
Рис. 7-10, Глутаминовый цикл для неспецифического транспорта аминокислот. Обозначены дефекты синтеза и распада глутатиона.
Глутатионемия. Эту патологию выявляли при проведении обычного скрининга у взрослых, у которых выделялось большое количество глутатиона и был повышен его уровень в сыворотке. Активность глутамилтранспептидазы в культуре фибробластов была очень низкой (см. рис. 7-10). Несмотря на то что этот фермент необходим для неспецифического транспорта аминокислот, их почечная экскреция остается в норме.
Витамин В6-зависимые судороги. Зависимость судорог от витамина В6 можно заподозрить у детей, у которых судороги в раннем возрасте с трудом купируются традиционными противосудорожными препаратами, но у которых после парентерального введения витамина В6 резко нивелировались клинические проявления и нормализовались данные ЭЭГ. При исследовании тканей нескольких больных было выявлено снижение активности декарбоксилазы глутаминовой кислоты, нормализовавшейся после введения пиридоксальфосфата (витамин В6). Поскольку этот дефект не может быть выявлен в фибробластах, диагноз обычно устанавливается на основании клинического эффекта после назначения витамина В6.
у-Гидроксимасляная ацидемия. Дефект дегидрогеназы полуальдегида янтарной кислоты, наследуемый по аутосомно-рецессивному типу, приводит к усилению образования гидроксимасляной кислоты, нормального второстепенного метаболита гамма-аминомасляной кислоты. Поскольку и 4-амино- и гидрокси- масляная кислоты рассматриваются как нейромедиаторы, интересно отметить, что у больных отмечали умеренно выраженную умственную отсталость, гипотензию, атаксию мышц туловища и конечностей, которые не прогрессировали. С возрастом клиническая картина стиралась- у некоторых больных резко нормализовалась функция мозжечка. Уровень гидроксимасляной кислоты в плазме может быть существенно повышен на ранних этапах жизни ребенка и с возрастом снижаться до нормы. Большое ее количество может обнаруживаться в моче больного, а у некоторых из них она определяется и в спинномозговой жидкости.
Синдром китайского ресторана. Глутамат натрия, широко используемая в пищевой промышленности ароматизирующая добавка, служит одним из активных компонентов соевого соуса. Он бывает причиной развития синдрома так называемого китайского ресторана. Некоторые лица реагируют на глутамат натрия развитием острого синдрома, который может продолжаться в течение 12 ч и заключается в чувстве сдавления за грудиной, головной боли, ощущении жжения, сердцебиении и рвоте. Несмотря на то что у взрослых не отмечено очевидных клинических последствий, эксперименты на животных дают основания предположить токсическое влияние глутамата натрия на ЦНС. Синдром может протекать доброкачественно, четко не очерчен врожденным нарушением метаболизма глутамата.
