Нарушения метаболизма аминокислот - фенилаланин - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА АМИНОКИСЛОТ
ФЕНИЛАЛАНИН
Фенилаланин относится к незаменимым аминокислотам. Поступающий с продуктами питания и не используемый для синтеза белка, в норме он распадается по тирозиновому пути (см. рис. 7-2). Дефицит фермента фенилаланингидроксилазы или его кофактора тетрагидробиоптерина приводит к накоплению фенилаланина в жидких средах организма. Существует несколько клинически и биохимически отличных форм гипераланинемии.
Классическая фенилкетонурия. Эта форма нарушения обусловлена полным или почти полным отсутствием фенилаланингидроксилазы. Избыток фенилаланина трансаминируется до фенилпировииоградной кислоты или декарбоксилируется до фенилэтиламина. Эти и последующие метаболиты наряду с избытком фенилаланина нарушают процессы метаболизма и вызывают повреждение головного мозга.
Клинические проявления. Ребенок с фенилкетонурией выглядит при рождении здоровым. Отставание психического развития может происходить постепенно и стать очевидным лишь через несколько месяцев. Было установлено, что нелеченный ребенок теряет около 50 баллов IQ к концу первого года жизни. Отставание психического развития обычно довольно выражено, и большинство детей нуждаются в социальной помощи. Ранним симптомом заболевания может стать рвота, иногда настолько сильная, что ее ошибочно расценивают как проявление пилоростеноза. В более старшем возрасте нелеченные дети становятся гиперактивными, осуществляют бесцельные движения, ритмические покачивания, у них определяется атетоз.
При физикальном исследовании обращает на себя внимание то, что ребенок выглядит более белокурым, чем его здоровые сиблинги: у него светлая кожа и голубые глаза. У некоторых больных появляется себорейная или экзематоидная кожная сыпь, обычно умеренно выраженная и исчезающая по мере роста ребенка. От них исходит необычный запах фенилуксусной кислоты, который характеризуют как заплесневелый, мышиный или волчий. Не встречается характерных неврологических изменений, однако у большинства детей определяются гипертонус и повышение глубоких сухожильных рефлексов. Около 14 детей страдают судорогами и более чем у 50% появляются изменения на ЭЭГ. Часто у нелеченных детей определяют микроцефалию, выступающую верхнюю челюсть с широко расставленными зубами, гипоплазией эмали, отставание роста. Клинические проявления классической фенилкетонурии (ФКУ) редко встречаются в странах, в которых эффективно действует программа неонатального скрининга на это заболевание.
Диагноз. Дети с ФКУ на момент рождения выглядят клинически здоровыми, и тесты на содержание в моче фенилпировиноградной кислоты могут быть отрицательными в течение нескольких дней жизни. Следовательно, диагноз зависит от определения уровня фенилаланина в крови. Метод бактериального ингибирования Гатри широко используется в периоде новорожденности для скрининга ФКУ. Для проведения этого теста требуется несколько капель капиллярной крови, которую помещают на фильтровальную бумагу и отправляют в лабораторию для исследования. Уровень фенилаланина в крови у больного ребенка может уже через 4 ч после рождения достигнуть уровня, достаточного для того, чтобы результаты теста Гатри были положительными, даже если ребенок получает безбелковое питание. Однако рекомендуется брать кровь по прошествии 3 сут и желательно после того, как ребенок получит с пищей белок, чтобы уменьшить возможность получения ложноотрицательных результатов. Если результаты теста указывают на высокий уровень в крови фенилаланина, следует определить концентрацию фенилаланина и тирозина в плазме. Критериями диагностики классической ФКУ служат: 1) уровень фенилаланина в плазме выше 200 мг/л- 2) нормальный уровень в плазме тирозина- 3) повышенный уровень в моче метаболитов фенилаланина (фенилпи ровиноградная и О-гидроксифенилуксусная кислоты)- 4) сниженная толерантность к полученному внутрь фенилаланину- 5) нормальная концентрация кофактора тетрагидробиоптерина.
Лечение. Цель лечения состоит в уменьшении содержания фенилаланина и его метаболитов в жидкостях тела с тем, чтобы предотвратить или минимизировать повреждение головного мозга. Она может быть достигнута с помощью диеты с небольшим количеством фенилаланина (подобные смеси для детского питания в настоящее время коммерчески доступны). При содержании ребенка на диете с низким содержанием фенилаланина требуются тщательный контроль за его вскармливанием и частое мониторно определение уровня фенилаланина в сыворотке. Оптимальным уровнем, которого следует достичь, считают 20— 90 мг/л. Поскольку фенилаланин не синтезируется в организме, «чрезмерное лечение», особенно интенсивно растущего ребенка, может привести к дефициту аминокислоты, что может проявиться сонливостью, анорексией, анемией, сыпью, диареей и даже может наступить смерть- более того, при такой ситуации тирозин становится эссенциальной аминокислотой, что требует контроля за его адекватным поступлением. Диетотерапия должна быть начата сразу же после установления диагноза.
Мнения о необходимой продолжительности диетотерапии противоречивы. Несмотря на то что строгий контроль за диетой может быть ослаблен после достижения ребенком возраста лет, некоторые ограничения в ней фенилаланина должно продолжаться в течение неопределенно длительного времени. Диетотерапия почти неизбежно сопровождается проблемами эмоционального характера. Поддержание адекватного контроля за диетой без сопутствующих психологических проблем достигается с большим трудом, поэтому родители и дети нуждаются в постоянном внимании и опытной поддержке и руководстве.

Беременность у женщин с ФКУ. Беременные, страдающие ФКУ и не соблюдающие диеты, относятся к группе повышенного риска спонтанных абортов по сравнению с общей популяцией. Дети, рожденные этими женщинами, часто отличаются умственной отсталостью, у них может выявляться микроцефалия и/или врожденная патология сердца. Эти осложнения, Как полагают, связаны с высоким уровнем фенилаланина в крови. Женщины, страдающие ФКУ, должны придерживаться диеты с низким содержанием фенилаланина до зачатия и предпринимать всяческие усилия, чтобы уровень фенилаланина в крови был ниже 100 мг/л в течение всего периода беременности.
Фенилкетонурия вследствие дефицита кофактора тетрагидробиоптерина (ВН4). Примерно у 2% детей с гиперфенилаланинемией дефект заключается в одном из ферментов, необходимых для образования ВН4. У них выявляются неврологические нарушения, несмотря на адекватный контроль за уровнем фенилаланина в сыворотке, так как ВН4 также служит кофактором гидроксилаз тирозина и триптофана, необходимых для биосинтеза нейротрансмиттеров дофамина и серотонина. ВН4 синтезируется из гуанозинтрифосфата, и известны по меньшей мере три ферментных дефекта, ведущие к его дефициту (см. рис. 7-2). Примерно у половины этих больных выявляют дефицит дигидробио- птеринсинтетазы, а у другой половины — дефицит дигидроптеридинредуктазы. Сообщалось лишь о двух больных с дефицитом гуанозинтрифосфатциклогидроксилазы.
Клинические проявления. Большинство детей практически невозможно отличить от больных классической формой ФКУ на протяжении первых нескольких месяцев жизни. Неврологическая патология развивается, несмотря на адекватную диетотерапию.
Диагноз. Дефицит ВН4 и дефект ответственных за его синтез ферментов может быть установлен при: 1) определении содержания неоптерина и биоптерина в жидкостях организма (моча, плазма, спинномозговая жидкость)- при дефиците биоптерин- синтетазы можно выявить значительное повышение уровня неоптерина и сопутствующее снижение уровня биоптерина (соотношение неоптерин/биоптерин увеличивается)- у детей с дефицитом редуктазы соотношение неоптерин/биоптерин низкое- 2) проведении нагрузочного теста с ВН4: доза ВН4 7—10 мг/кг, принятая внутрь, нормализует уровень фенилаланина в плазме в течение 4—6 ч- 3) проведении ферментных исследований: активность дигидроптериданредуктазы может быть исследована во многих тканях, таких как печень, лейкоциты, эритроциты, культура фибробластов. Активность дигидробиоптеринсинтетазы может быть исследована в печени, почках и, возможно, в эритроцитах. ГТФ-циклогидролаза может быть исследована в печени и в фитогемагглютининстимулированных лимфоцитах.
Лечение. Эффективность длительной терапии не изучена. Лечение заключается, во-первых, в соблюдении диеты с низким содержанием фенилаланина. Несмотря на то что ограничение приема фенилаланина не предотвращает неврологических изменений, подобная диета в комплексе с другими терапевтическими мероприятиями рекомендуется по меньшей мере на протяжении первых 2 лет жизни. Высокий уровень фенилаланина ингибирует синтез нейротрансмиттеров.
Во-вторых, назначение L-дофы и 5-гидрокситриптофана, как полагают, наиболее эффективно и может предотвратить развитие неврологических нарушений, если лечение начато на самых ранних этапах. Всем больным с ФКУ и гиперфен ил аланинемией следует проводить тест на дефицит ВН4. Лечение, начатое в возрасте после 6 мес, хотя и приводит к некоторому улучшению состояния, не обеспечивает обратного развития нарушений функции нервной системы.
В-третьих, проводится заместительная терапия ВН4. Прием внутрь ежедневно небольших доз кофактора нормализует уровень фенилаланина в сыворотке. Лишь большие дозы препарата (20—40 мг/кг в сутки) могут способствовать его проникновению через гематоэнцефалический барьер, в противном случае неврологические нарушения могут продолжать прогрессировать.
Постоянная гиперфенилаланинемия. Это состояние идентифицируется у детей с гиперфенилаланинемией, когда уровень фенилаланина в крови слегка повышен (150—200 мг/л) и недостаточен для экскреции фенилпировиноградной кислоты. Как и при классической ФКУ, предполагают, что у ребенка в этом: случае имеется дефицит фермента фенилаланингидроксилазы, но с некоторой остаточной активностью фермента- эта активность при измерении составляла 1—35% от нормы, в то время как при классической ФКУ она вообще не определялась. Больные этой формой были выявлены в процессе неонатального скрининга. При этом у детей отсутствуют симптомы и они могут нормально развиваться без специфической диетотерапии. Однако у них следует определить активность кофактора тетрагидро- биоптерина и при его дефиците проводить соответствующее лечение (см. выше).
У детей, у которых концентрация фенилаланина в сыворотке составляет 100—200 мг/л при нормальном уровне тирозина и отсутствии признаков ФКУ, достаточно уменьшить количество пищевого белка для контроля за уровнем сывороточного фенилаланина- если эта мера неэффективна, показано ограничение его поступления в организм. За всеми детьми, получающими диету без ограничения фенилаланина, требуется систематическое мониторное наблюдение с повторными анализами мочи и крови и с оценкой развития для подтверждения безопасности продолжающегося частичного лечения или его отсутствия. Можно считать оправданным проведение периодических провокационных тестов с назначением естественного белка с целью выявления необходимости дальнейших ограничений в диете.
Преходящая гиперфенилаланинемия. Умеренное повышение уровня фенилаланина отмечается при преходящей тирозинемин новорожденных. После того как у ребенка созревает система окисления тирозина, повышенные уровни тирозина и фенилаланина нормализуются.
Отсутствие или отставание созревания фенилаланинтрансаминазы может также приводить к фенилаланинемии, если ребенок получает молоко, богатое белком. В этом случае у него не может вырабатываться большое количество фенилпировиноградной кислоты, даже если уровень фенилаланина в крови достигает 300 мг/л- уровень в крови фенилаланина нормализуется, если ребенок получает молочные продукты, содержащие белок в том же количестве, что и женское молоко.
Генетика и частота. Все дефекты, вызывающие персистирующую гиперфенилаланинемию и ФКУ, наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Частота заболевания составляет 1 : 10 000— 1 :20 000 живорожденных детей, причем классическая форма ФКУ наиболее распространена, а ГТФ-циклогидролазная форма встречается очень редко. Пренатальный диагноз и выявление носителей возможны при использовании специальных генетических зондов и биопсии ворсин хориона.

Метилминдальная ацидурия. Атаксия, судороги, умственная отсталость могут быть связаны с экскрецией большого количества метилминдальной кислоты. Этот продукт образуется в результате дальнейшего окисления фенилэтиламина, продукта декарбоксилирования фенилаланина. Симптоматика проявляется при высоком потреблении белка с пищей и исчезает при ограничении пищевого белка до 0,5 г/кг в сутки.
Парагидроксифенилуксусная ацидурия. Дети с отставанием роста, у которых также может выявляться кардиомегалия, гепатомегалия, гипотензия, анемия, как было показано, могут экскретировать повышенное количество бета-гидроксифенилацетата. На экскрецию последнего непосредственно влияет употребление фенилаланина, но не влияет употребление в пищу тирозина У этих больных не экскретируется значимого количества гиппурата, образующегося при употреблении в пищу бензоата. Предполагают, что в основе заболевания лежит дефект превращения фенилуксусной кислоты в бензойную, а затем в гиппуровую (см. рис. 7-2).