Наследственные метгемоглобинемии - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного
Железо, входящее в состав как оксигенированного, так и неоксигенированного гемоглобина, в норме находится в двухвалентном состоянии, что необходимо для транспорта кислорода. Окисление железа гемоглобина до трехвалентного приводит к образованию метгемоглобина, который не функционирует и придает крови цвет шоколада- при достаточной концентрации он вызывает цианоз. В крови здоровых лиц определяется метгемоглобин, но внутриэритроцитарная метгемоглобинредуцирующая система поддерживает его концентрацию на уровне менее 2% от общего количества гемоглобина. В норме спектр поглощения метгемоглобина составляет 632 нм, и он исчезает после обработки крови цианидом. Это исследование специфично для определения метгемоглобина, образующегося под воздействием определенных химических веществ, таких как анилин, но возможны ложные результаты, если присутствуют пигменты типа гемоглобина М. Для идентификации последнего проводят электрофорез гемоглобина после окисления феррицианидом калия. Среди семейных метгемоглобинемий выявляются варианты как с рецессивным, так и с доминантным типом наследования, причем каждая форма характеризуется специфическим метаболическим нарушением.
Наследственная метгемоглобинемия с дефицитом NAD*H Цитохром-5-редуктазы. В норме восстановление метгемоглобина в эритроцитах может быть опосредовано четырьмя факторами: аскорбиновой кислотой, восстановленным глутатионом, тетрагидроптерином и NAD-H цитохром- B5-редуктазой. Система, связанная с NAD-H цитохром- B5-редуктазой, наиболее активна.
При наследственной метгемоглобинемии с рецессивным типом наследования полностью отсутствует система, связанная с NAD-H цитохром- B5-редуктазой. Образующийся метгемоглобин по спектральным и химическим характеристикам близок к «нор-
мальному» метгемоглобину. Метиленовый синий оказывает терапевтическое действие, так как под влиянием глутатиона и ОФ-Н-диафоразы восстанавливается до лейкометиленового синего- при обратном превращении последний способен восстанавливать «нормальный» метгемоглобин в гемоглобин.
Клинически заболевание проявляется цианозом, интенсивность которого варьирует в зависимости от времени года и диеты. Время появления цианоза также варьирует: в некоторых случаях он выявляется уже у новорожденного, в других лишь в подростковом возрасте. Несмотря на то что до 50 % от общего циркулирующего гемоглобина может находиться в форме нефункционирующего метгемоглобина, сердечно-легочная дисфункция отсутствует без физической нагрузки. Примерно у 10 % этих больных этот фермент не определяется. При вовлечении в процесс головного мозга проявляются неврологическая патология, умственная отсталость и рано наступает смерть.
Ежедневный прием аскорбиновой кислоты (200—500 мг в несколько приемов) постепенно снижает количество метгемоглобина примерно до 10 % от его общего количества и уменьшает выраженность цианоза до тех пор, пока продолжается лечение. Постоянный прием больших доз аскорбиновой кислоты обусловливал гипероксалурию и образование почечных камней. После внутривенного введения метиленового синего (1—2 мг/кг) быстро снижается количество метгемоглобина и уменьшается цианоз. Этот эффект может быть закреплен ежедневным приемом препарата внутрь в дозе 3—5 мг/кг.
Наследственная метгемоглобинемия, обусловленная аномальными метгемоглобинами (болезнь М-гемоглобина). Доминантно наследуемые формы метгемоглобинемии собирательно называют болезнью М-гемоглобина. После окисления всех гемоглобиновых пигментов крови до метгемоглобина после добавления феррицианида калия аномальные пигменты типа М-метгемоглобина можно отделить от «нормального» метгемоглобина путем электрофореза в крахмальном геле. Некоторые пигменты М-гемоглобина замещаются аномальными аминокислотными остатками в глобиновых цепочках. В разных родословных прослеживаются различные варианты замены аминокислот. Эта ситуация сходна с таковой при других гемоглобинопатиях (гемоглобины S, С и др.). Аномальная аминокислота при каждом варианте гемоглобина М локализуется в той части аминокислотной цепочки глобина, которая находится в непосредственной близости к простетической гемовой группе, что может приводить к нарушению функциональных способностей гема. Таким образом, цианоз может быть связан с необычайной стабильностью метгемоглобиновых форм гемоглобина М. Эта гипотеза должна объяснить различную реакцию больных на лечение аскорбиновой кислотой и метиленовым синим, а также аномальные спектральные характеристики и различный ответ на обработку гемоглобиновых пигментов М цианидами. Среди раз
личных видов гемоглобина М было выделено пять типов: НbМа (аномальная a-цепь), HbMs (аномальная p-цепь), HbMM.i (аномальная p-цепь), НЬм-2 и HbMt (аномальная a-цепь). Клиническая форма, ранее называемая врожденной сульфгемоглобинемией, может быть одной из групп болезни гемоглобина М.
Клинически метгемоглобинемию типа гемоглобина М следует заподозрить, если результаты семейного обследования предполагают аутосомно-доминантный тип наследования, а при исследовании крови больных с цианозом спектр поглощения не находится в диапазоне 632 нм, что характерно для «нормального» метгемоглобина. У больного он может реагировать или не реагировать с цианидом с образованием нормального цианометгемоглобина с обычной кривой поглощения. Эти данные варьируют у больных с разными родословными. При этой группе заболеваний количество метгемоглобина не превышает 25% от общего количества гемоглобина- цианоз, хотя и персистирует с самого раннего возраста, не сопровождается утратой функциональных особенностей. Возможна компенсаторная полицитемия. Больные при некоторых вариантах заболевания могут не реагировать на лечение аскорбиновой кислотой или метиленовым синим (гемоглобины Мв и К счастью, борьба с цианозом не имеет особого значения при болезни гемоглобина М.
