Нарушения метаболизма аминокислот - глицин - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного
Глицин не относится к незаменимым аминокислотам и синтезируется главным образом из серина и треонина. Основной катаболический путь требует сложной ферментной системы расщепления глицина для отщепления первого углеродного атома глицина и превращения его в двуокись углерода. Второй атом углерода переносится на тетрагидрофолат (ТГФ) с образованием гидроксиметилтетрагидрофолата, который либо реагирует с другой молекулой глицина с образованием серина (рис. 7-8), либо образуется метилтетрагидрофолат, который служит донатором метильных групп для многих реакций в организме (см. рис. 7-4).
Рис. 7-8. Пути метаболизма глицина.
Гиперглицинемия. У больных с различными вариантами нарушений обмена веществ повышен уровень глицина в жидкостях организма. К таким вариантам нарушения обмена веществ относятся пропионовая, метилмалоновая и изовалериановая ацидемии и дефицит кетотиолазы. Эти нарушения получили обобщенное название кетотической гиперглицинемии, так как при них отмечаются приступы выраженного ацидоза и кетоза. Патогенез гиперглицинемии при этих нарушениях окончательно не изучен, однако было установлено, что у части больных различными органическими кислотами ингибируется ферментная система, участвующая в расщеплении глицина. Термин «некетотическая гиперглицинемия» сохраняется за теми клиническими состояниями, которые вызваны генетическим дефектом в системе ферментативного расщепления глицина (см. рис. 7-8). При этом гиперглицинемия не сопровождается кетозом.
Некетотическая гиперглицинемия. В большинстве случаев признаки болезни появляются в течение первых нескольких дней жизни. Такие клинические симптомы, как нарушение кормления, затруднения при сосании, летаргия могут прогрессировать достаточно быстро до развития глубокой комы. К частым симптомам относятся судороги, особенно миоклонические, и икота. Это нарушение обмена веществ обычно несовместимо с жизнью- терапевтические мероприятия могут вызвать лишь преходящее улучшение состояния. Сообщалось также о более стертых формах заболевания, при которых частыми симптомами были умственная отсталость, судороги и спастичность. В одной семье может выявляться гетерогенность тяжести клинических проявлений заболевания.
Лабораторные данные свидетельствуют о гиперглицинемии и гиперглицинурии от умеренных до выраженных, а также о повышении уровня глицина в спинномозговой жидкости. В целях дифференциальной диагностики некетотической гиперглицинемии и ее других форм можно использовать определение соотношения концентрации глицина в спинномозговой жидкости с его концентрацией в крови: при некетотической форме оно велико. Концентрация серина в плазме обычно небольшая, pH сыворотки находится обычно в пределах нормы. Различные аминокислотные нагрузочные тесты, используемые для выявления характера нарушений, обычно оказываются при этом заболевании неинформативными, за исключением того, что у большинства детей развивается глубокая кома после нагрузки валином. В связи с этим не следует прибегать к помощи этого теста.
Эффективное лечение не разработано. Заменные переливания крови, ограничения приема глицина с пищей, назначение бензоата натрия или фолата не меняли характера неврологических изменений. Использовались лекарственные средства, препятствующие влиянию глицина на нервные клетки (стрихнин и диазепам)- при этом эффект наступал у некоторых больных с легкими формами заболевания.
Некетотическая гиперглицинемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу и более всего распространена в Финляндии. Исследование ферментной системы возможно в препаратах, полученных из печени или головного мозга. Пренатальная диагностика достигается определением уровня глицина и серина в амниотической жидкости.
Саркозинемия. Повышенный уровень саркозина (N-метилглицин) отмечали как в крови, так и в моче, но постоянная, характерная клиническая картина, относящаяся к этому метаболическому дефекту, не была описана. По-видимому, дефект наследуется по рецессивному типу и затрагивает функцию саркозиндегидрогеназы, фермента, превращающего саркозин в глицин (см. рис. 7-8).
D-Глицериновая ацидемия. Умственная отсталость ассоциировалась с экскрецией аномального количества D-глицериновой кислоты, обычным количеством щавелевой кислоты, некетотической глицинемией без ацидоза. При этом заболевании не изменяется уровень глицина в плазме и отсутствует персистирующий метаболический ацидоз. Возможен блок D-глицераткиназы (см. рис. 7-8), при котором глицерат не может превращаться в 2-фосфо-д-глицерат.
Триметиламинурия. Триметиламин в норме образуется в кишечнике в результате расщепления бактериями пищевого холина и оксида триметиламина. Яйца и печень служат основным
источником холина, а рыба — основным источником оксида трнметиламина. Продуцируемый таким образом триметиламин абсорбируется и окисляется в печени триметиламиноксидазой до оксида триметиламина, не имеющего запаха, и выводится с мочой. Дефицит фермента приводит к массивной экскреции триметиламина с мочой. Сообщалось о нескольких больных, у которых заболевание протекало бессимптомно. От тела больного исходит неприятный запах, напоминающий запах гнилой рыбы. Ограничение потребления рыбы, яиц, печени и других источников холина (таких как орехи и крупы) способствует значительному уменьшению этого запаха.
Глицинурия и гликоглицинурия. Это различные виды почечной канальцевой дисфункции. Глицинурия сопровождает также пролинемию и пролинурию, поскольку кроме специфической почечной транспортной системы для глицина существует и общая транспортная система для пролина, гидроксипролина и глицина.
Гипероксалурия и оксалоз. В норме щавелевая кислота образуется главным образом за счет окисления глицина через глиоксиловую кислоту (см. рис. 7-8) и в меньшей степени в результате окисления аскорбиновой кислоты. Продукты, содержащие щавелевую кислоту, например шпинат, ревень, служат важнейшими ее источниками. Щавелевая кислота далее не метаболизируется в организме человека и выводится с мочой.
Вторичная гипероксалурия встречается при многих приобретенных состояниях, таких как дефицит пиридоксина. отравление этиленгликолем, прием больших доз витамина С. Первичная гипероксалурия относится к редким генетическим заболеваниям, при котором в организме накапливается большое количество оксалатов. Отложение оксалата кальция в паренхиматозных органах получило название оксалоза.
Гипероксалурия I типа. Это наиболее частая форма первичной гипероксалурии, но вообще заболевание редкое, вызванное дефицитом а-кетоглутаратглиоксилаткарболигазы, превращающей глиоксиловую кислоту в а-гидрокси-бета-кетоадипиновую кислоту- наследуется оно по аутосомно-рецессивному типу (см. рис. 7-8).
У большинства больных клиническая симптоматика появляется до возраста 5 лет. Вначале она связана с камнями в почках и нефрокальцинозом. Почечная колика и бессимптомная гематурия приводят к постепенному нарушению почечной функции, что проявляется нарушением роста и уремией. Большинство больных умирают в возрасте до 20 лет вследствие почечной недостаточности. Редким проявлением заболевания может служить острый артрит, который может быть неправильно расценен как проявление подагры, поскольку у больных с гипероксалурией I типа обычно повышен уровень мочевой кислоты. Известны также поздние формы заболевания, проявляющиеся у взрослых.
Лечение обычно малоэффективно. У некоторых больных снижение экскреции оксалатов с мочой достигается назначением больших доз пиридоксина. Трансплантация почек при почечной недостаточности не изменяет исход заболевания, так как в большинстве случаев оксалоз поражал и трансплантированную почку.
Гипероксалурия II типа. Этот вариант обусловлен дефицитом дегидрогеназы D-глицериновой кислоты, того же фермента, который превращает глиоксиловую кислоту в гликолевую. При отсутствии этого фермента гидроксипируват (кетокислота серина) восстанавливается до L-глицериновой кислоты при участии лактатдегидрогеназы. Клинически эти больные неотличимы от больных с гипероксалурией I типа, за исключением того, что почечная недостаточность при II типе не отмечалась- у больных со II типом экскретируются большие количества с мочой L-глицериновой кислоты наряду с щавелевой. У здоровых в моче L-глицериновая кислота отсутствует. Как полагают, причина гипероксалурии заключается в усиленном превращении глиоксилоновой кислоты (см. рис. 7-8).
