Нарушения метаболизма аминокислот - гистидин - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

Гистидинемия.

При гистидинемии отмечается дефицит в печени и коже фермента гистидазы, в норме превращающей гистидин в урокановую кислоту. В результате гистидин трансаминируется в имидазолпировиноградную кислоту, которая вместе с увеличенным количеством гистидина обнаруживается в моче (рис. 7-13). Имидазолпировиноградная кислота, как и фенилпировиноградная, вступает в реакцию с хлоридом железа, что сопровождается сине-зеленым окрашиванием. Многих больных с гистидинемией идентифицировали при проведении скринингтестов на фенилкетонурию, у некоторых из них ошибочно диагностировали фенилкетонурию. Для диагностики заболевания необходимо выявление повышенного уровня в плазме гистидина, а окончательный диагноз зависит от определения активности гистидазы в ороговевающем эпителии или печени.

Рис. 7-13. Пути метаболизма гистидина, бета-аминокислот и фолиевой кислоты. Основные метаболические пути обозначены полужирным шрифтом.
ТГФ — тетрагидрофолиевая кислота.

У некоторых больных нарушается речь, у небольшого числа выявляется низкорослость, часть больных страдает умственной отсталостью. Связь этих симптомов с гистидинемией не установлена, поскольку рутинное скринирование аминокислот выявило многих лиц с бессимптомной гистидинемией. Метаболический дефект передается по аутосомно-рецессивному типу- в некоторых семьях гетерозиготность может быть идентифицирована по сниженной активности гистидазы в коже.
Существуют доказательства генетической гетерогенности гистидинемии. У некоторых больных детей по неустановленным  причинам отмечалось одновременно повышение уровня аланина в плазме. В некоторых семьях, члены которых страдали гистидинемией, активность гистидазы в коже была в пределах нормы и не исключено, что в этих случаях дефект ферментативной активности был ограничен печенью. У многих детей с синдромом Марфана также определяют гистидинемию, однако взаимосвязь между этими двумя генетическими нарушениями не была выявлена.
У новорожденных с этим заболеванием не экскретируются имидазольные производные гистидина, поскольку существует физиологическая задержка созревания активности гистидинтрансаминазы.
Гистидин и метаболизм фолиевой кислоты. После превращения гистидина в урокановую кислоту происходит его дальнейшее превращение в формиминоглутаминовую кислоту (ФИГК). Формиминогруппа этого соединения в норме переносится на фолиевую кислоту с сопутствующим образованием глутаминовой кислоты (см. рис. 7-13). Определение экскреции с мочой ФИГК после нагрузки гистидином используют для выявления состояний, характеризующихся дефицитом фолиевой кислоты. Как ФИГК, так и урокановая кислота экскретируется больными, страдающими мегалобластической анемией вследствие дефицита фолиевой кислоты. Урокановая кислота определяется также в моче детей, больных квашиоркором.
Выявлено четыре четких варианта дефектов метаболизма фолиевой кислоты, при которых ее уровень в крови не изменен или повышен. В первом случае определяется дефицит формиминотрансферазы- уровень формиминоглутаминовой кислоты повышается после приема гистидина. У некоторых детей, проживающих в Японии, у которых повышен уровень фолата, часто отмечали умственную отсталость, микроцефалию и изменения на ЭЭГ. У других больных, у которых уровень фолата находился в пределах нормы и отсутствовали гематологические нарушения или отставание развития, с мочой выделялось массивное количество ФИГК. У них эффективно было лечение фолатом, который снижал экскрецию ФИГК- эти случаи могут представлять собой доброкачественные варианты дефицита формимино-трансферазы. Более тяжело больные дети могут страдать двойным ферментным дефектом, т. е. не только формиминотрансферазы, но и циклодезаминазы, ответственной за превращение метилен-ТГФ (см. рис. 7-13). Второй и третий варианты метаболических нарушений локализуются на более отдаленных участках метаболического пути и включают в себя либо дефекты фермента, который в норме переносит метильные группы с М5-метилтетрагидрофолата на гомоцистеин с образованием метионина, либо затрагивает редуктазу, превращающую 5,10-метилен-ТГФ в №-метилен-ТГФ (см. рис. 7-4). Четвертый дефект метаболизма фолиевой кислоты связан со снижением активности дигидрофолатредуктазы. у трех детей с мегалобластической анемией и нормальным уровнем фолата в сыворотке отмечали эффект на введение не фолиевой кислоты, а 5-формилтетрагидрофолиевой кислоты. При этом ферментативный анализ ткани печени позволил выявить дефицит активности редуктазы.

Гистидинурия.

Экскреция гистидина с мочой в норме усиливается у беременных. Гистидинурия может происходить и при избытке гистидина в крови. Изолированная гистидинурия без гистидинемии, связанная с дефектом почечной канальцевой реабсорбции, была выявлена у трех детей, родители которых и сиблинги были гетерозиготными носителями этой патологии.

Дипептиды гистидина.

Карнозин (в-аланилгистидин) и ансерин (бета-аланил-1-метилгистидин) представляют собой пептиды гистидина с неустановленной функцией, выявляемые в мышцах. Эти пептиды, как и 1-метилгистидин, образующийся из ансерина, обнаруживают в моче здоровых лиц, особенно после употребления в пищу большого количества мяса индюшек или цыплят. Гомокарнозин (у-аминобутирилгистидин), как можно предположить, — продукт, специфичный для головного мозга, так как он обнаруживается только в спинномозговой жидкости. При описанных далее нарушениях дипептиды гистидина определялись в моче, что было специфической находкой и не зависело от диеты.

Имидазоловая ацидурия.

Избыточное выведение карнозина, ансерина и в некоторых случаях гомокарнозина (гамма-аминобутирилгистидин), как и гистидина и 1-метилгистидина, было связано с особой формой церебромакулярной дегенерации, напоминающей ювенильную форму болезни Тея—Сакса. Как было показано, при этом заболевании повышен синтез этих дипептидов. Генетическая основа заболевания не установлена: у членов трех обследованных семей церебромакулярная дегенерация наследовалась по рецессивному типу, в то время как гистидиновая пептидурия передавалась по доминантному типу. Изолированное увеличение экскреции 1-метилгистидина без 1-метилгистидинемии было выявлено у трех сиблингов мужского пола с преждевременным половым созреванием, у которых отсутствовали другие клинические симптомы.

Дефицит сывороточной карнозиназы.

У больных с дефицитом сывороточной карнозиназы обычно выражены неврологические нарушения на фоне постоянной карнозинурии, но без карнозинемии. Дефект затрагивает фермент карнозиназу, который в норме гидролизует карнозин в гистидин и в-аланин и может быть определен в плазме. Заболевание наследуется по рецессивному типу.

Гомокарнозиноз.

Гомокарнозиноз характеризуется прогрессирующей спастической параплегией, умственной отсталостью, пигментацией сетчатки и высоким уровнем гомокарнозина в спинномозговой жидкости, который может в 20 раз превышать нормальные величины. Связь биохимического дефекта с нарушениями интеллекта остается неясной. Увеличенное содержание гомокарнозина в спинномозговой жидкости было обнаружено у родителей больных детей и у некоторых нелеченных больных, страдающих фенилкетонурией.