Принципы генетического консультирования - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного
Первое условие генетического консультирования состоит в уверенности, что поставленный диагноз правилен. Например, врач должен отдифференцировать изолированное незаращение губы и неба (мультифакториальное наследование) от незаращения губы и неба с губными ямками (аутосомно-доминантный тип наследования), прогрессирующую мышечную дистрофию Дюшенна (Х-сцепленный рецессивный тип наследования) от мышечной дистрофии Беккера (Х-сцепленный рецессивный тип наследования), представляющей собой менее тяжелое заболевание, перинатальный тип детского поликистоза почек (аутосомно-рецессивный тип наследования) от односторонней мультикистозной почки (ненаследуемое заболевание).
После установления диагноза в процессе генетического консультирования следует: 1 — решить вопрос о присутствии при беседе того и другого родителя (подросткам необходимо предоставлять возможность беседовать без родителей)- 2 — обсудить медицинские последствия дефекта- если это имеет отношение к делу, необходимо объяснить возможную вариабельность проявлений и течения заболевания и ожидаемые исходы- 3 — проанализировать генетический анамнез того и другого родителя и выявить нераспознанный генетический риск- 4 — проанализировать интерпретацию членов семьи или предоставленную другим лицом- 5 — описать консультируемым генетические основы заболевания, используя наглядные пособия (схемы фенотипов или других признаков заболевания, изображения хромосом, диаграммы типов наследования)- 6 — объяснить риск развития генетического заболевания в понятных для собеседника терминах- 7 — очертить круг возможного выбора решения: иметь детей, принимая во внимание возможный риск, не иметь детей, усыновить, если возможно, ребенка, провести искусственное обсеменение (это решение особенно уместно при всех случаях аутосомно-рецессивных заболеваний и серьезных аутосомно-доминантных заболеваний со стороны отца)- отметить возможность пренатальной диагностики- 8 — предоставить консультируемым итог проведенного обсуждения и, если возможно, встретиться с ними еще раз для того, чтобы помочь решить вопрос о том, как лучше всего поступить в каждом конкретном случае- 9 — поддерживать контакт с членами семей, проконсультированными ранее, для ознакомления их с информацией, которая может быть полезна, например с новыми методами выявления носительства у родителей или пренатальной диагностики.
Нередко супруги узнают о риске генетического заболевания только после рождения ребенка с врожденными дефектами. Узнав о случившемся, они обычно вступают в периоды отрицания, озлобления и депрессии, прежде чем осознают и примут этот факт. Обстоятельства в каждой семье варьируют, и в каждом случае варьирует реакция ее членов на консультирование. Основная трудность заключается в осмыслении генетической аномалии, например существования единичного мутантного гена, измененной хромосомы или при мультифакториальном типе наследования взаимодействия нескольких генов и факторов окружающей среды. При объяснении механизмов хромосомных нарушений следует показать нормальный кариотип в сравнении с измененным. Другая проблема состоит в том, что большинство детей с генетическими аномалиями обычно бывают первыми заболевшими членами семьи. Родители могут не соглашаться с тем, что это заболевание наследуется, так как другие члены семьи здоровы. Для консультирующего полезно коснуться этой проблемы и детально обсудить вопрос о том, как у здоровых родителей, все родственники которых здоровы, могут родиться дети с наследственными заболеваниями.
Генетическое консультирование при возможности определить носителя заболевания
Генетическое консультирование упрощается, становится более специфическим и, возможно, более эффективным, если состояние носительства может быть определено с помощью лабораторных методов исследования. При этом могут быть выявлены лица, входящие в группу повышенного риска, и их родственники, у которых при обследовании не было выявлено носительства- их можно успокоить. Концепция генетического риска может стать более конкретной после венепункции- результаты теста сопоставляют с показателями нормы. Выявить носителя можно при некоторых биохимических нарушениях, определенных аномалиях хромосом и при помощи методов анализа ДНК, например картирования генов и идентификации полиморфизма длины рестрикционных фрагментов, что тесно связано с мутантным геном.
Биохимические изменения. Могут быть выявлены лица, гетерозиготные по некоторым аутосомно-рецессивным врожденным нарушениям метаболизма и аномалиям гемоглобина, а именно S и С, талассемии, болезни Тея —Сакса и дефициту a1-антитрипсина. Если метод пригоден для проведения скрининг-теста у большого числа лиц, можно провести обследование всей группы повышенного риска. Этот метод обследования был применен в популяции евреев восточноевропейского происхождения для выявления у них болезни Тея —Сакса, а также лиц, предки которых относились к популяциям, проживающим в регионе средиземноморского бассейна, на предмет выявления талассемии и лиц негроидного происхождения для выявления у них гемоглобинов S и С. В процессе обследования при многих генетических заболеваниях могут быть получены противоречивые результаты в силу психологической установки в отношении лиц разной расовой и этнической принадлежности. Другое ограничение для проведения обследования гетерозиготных лиц состоит в трудности пренатальной диагностики, если оба супруга гетерозиготны. Это особенно типично для гемоглобинопатий, при которых необходима венепункция плаценты, осуществляемая в небольшом числе медицинских центров.
Могут быть выявлены женщины, гетерозиготные по нескольким Х-сцепленным рецессивным метаболическим заболеваниям, например, по дефициту глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, болезни Фабри (дефицит а-галактозидазы) и дефициту гипоксантин- гуанинфосфорибозилтрансферазы. Идентификация женщин-носителей менее точна при таких обычно встречающихся Х-сцепленных рецессивных заболеваниях, как прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна и гемофилия А. Определение носительства прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна непрямое и до сих пор основывается главным образом на определении уровня креатинфосфокиназы в сыворотке. Лишь 75% известных носителей могут быть идентифицированы с помощью этого метода. При тестировании важными факторами являются установление границ нормы для данной лаборатории и не менее чем 3- или 4-кратное обследование женщин из группы повышенного риска, предпочтительно в состоянии покоя. К другим изменениям относится самый высокий уровень креатинфосфокиназы в сыворотке, который в дальнейшем снижается у носителей в возрасте до 30 лет.
Более точное выявление женщин-носителей и больных плодов стало возможным после внедрения в практику метода анализа ДНК, однако он оказался пригодным далеко не для всех обследуемых. Некоторые исследователи предпочитают использовать для определения носителей другие ферменты сыворотки, например лактатдегидрогеназу (ЛДГ). Диагноз прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна не может быть поставлен точно у плода мужского пола, в связи с чем пренатальная диагностика в этот период развития неэффективна. После выявления носительства родителей ставят в известность о повышенном риске рождения у них больных сыновей- нередко они решают больше не иметь детей.
В последнее время повысился процент выявления женщин — носителей гена гемофилии А с помощью определения активности фактора VIII и количества его антигена. Этот тест позволяет выявить около 80% носителей. В настоящее время при проведении пренатальной диагностики используют метод иммунорадиометрического определения фактора VIII в плазме плода, полученной из крови, взятой под контролем ультразвукового исследования во II триместре беременности. Однако этот метод не может быть применен при обследовании членов семей, в которых у мужчин, страдающих гемофилией, циркулирует кроссреагирующая субстанция.
Хромосомные транслокации. Если у ребенка заболевание обусловлено избытком или недостатком хромосомного материала, необходимо обследовать родителей на предмет выявления у них носительства сбалансированной транслокации. После этого родитель-носитель может быть проконсультирован по поводу риска рождения ребенка с несбалансированной транслокацией, например с избытком или недостатком хромосомного материала- на предмет носительства могут быть обследованы и кровные родственники. Культуры клеток плода, полученные при амниоцентезе, могут помочь в выявлении соответствующих хромосомных нарушений у плода, развивающегося у женщины—носителя сбалансированной транслокации.
Генетическое консультирование при возможности поставить пренатальный диагноз
Многие супружеские пары желают получить генетическую консультацию с целью получить больше сведений о пренатальной диагностике. Чаще всего показанием для проведения пренатальной диагностики служит возраст матери (см. табл. 6-7) и рождение ребенка с синдромом Дауна или анэнцефалией — менингомиелоцеле.
В целом пренатальная диагностика с помощью амниоцентеза рекомендуется во всех случаях, если возраст беременной составляет более 35 лет, так как риск рождения у нее ребенка с: любым типом хромосомных нарушений при этом не менее 1°/(ь За последние 25 лет неуклонно уменьшается число детей с синдромом Дауна, рождающихся от матерей в возрасте 35 лет и старше. Таким образом, 80% детей с синдромом Дауна рождается от женщин, возраст которых менее 35 лет. Это связано с тем, что в этой возрастной группе проведение обычной пренатальной диагностики не является правилом. Другой новый факт, относящийся к консультированию по поводу рождения детей с синдромом Дауна, связан с тем, что в одном случае из пяти дополнительную хромосому 21 ребенок получает от отца.
Супружеские пары, входящие в группу повышенного риска рождения ребенка с нарушениями процессов метаболизма, имеют менее общие, но более сложные показания к пренатальной диагностике. Метаболические тесты на амниотических клетках должны проводиться в специализированных лабораториях.
Пренатальную диагностику с помощью амниоцентеза обычно проводят на 15—16-й неделе беременности, когда матка располагается достаточно высоко над полостью таза. Исследования с использованием ультразвука преследуют цель локализовать плаценту и определить число плодов: частота многоплодной беременности составляет один случай на 80 беременностей. Амниоцентез проводят в асептических условиях при местной анестезии, для чего иглу, предназначенную для пункции спинного мозга, размером 22 с троакаром вводят через брюшную стенку в наиболее удобном месте, определенном при ультрасонографии. Троакар извлекают и удаляют 2 мл жидкости, чтобы уменьшить риск попадания эпителиальных клеток кожи беременной к взятой пробе амниотической жидкости. После этого 10—30 мл амниотической жидкости набирают в другой шприц и в закрытом виде направляют в лабораторию. Проводят анализ на предмет выявления в жидкости крови плода, с помощью центрифугирования разделяют жидкость и клетки. Последние помещают в культуре тканей в стерильных условиях в инкубатор.
Гибель плода при амниоцентезе составляет менее 0,5%. У 3% женщин наступают преходящие судороги и истечение амниотической жидкости. Примерно в 5—10% случаев амниоцентез необходимо повторить, поскольку в первый раз амниотическая жидкость может быть не получена или рост клеток был недостаточен.
Результаты анализа могут быть получены через 14—21 день. Если они свидетельствуют о патологии плода и родители предпочитают прервать беременность, большинство гинекологов советуют произвести аборт до 20-й недели, хотя законом США он разрешается в срок до 24 нед.
Предложен новый метод пренатальной диагностики в первые 9—11 нед беременности, основанный на биопсии ворсинок хориона. Исследуемую ткань получают при введении иглы через шейку матки до плаценты. Полученная ткань может быть использована для непосредственного анализа ДНК и выявления гемоглобинопатии и роста культуры клеток. Риск потери плода составляет менее 2%. В качестве альтернативного метода исследования для пренатальной диагностики предложен амниоцентез на 12—14-й неделе беременности.
