Порфирии - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного

НАРУШЕНИЕ МЕТАБОЛИЗМА ПИГМЕНТОВ ГЕМА
В настоящем разделе представлены данные о нарушении обмена железа и пигментов гема. Нарушения обмена меланина и билирубина обсуждаются в других главах и разделах.
ПОРФИРИИ
Для этой группы синдромов характерны биохимические изменения метаболизма пиррола, клинически они проявляются фотодерматитом, нарушениями функций внутренних органов и нервно-психическими аномалиями. Частота заболевания составляет 1 : 30 000 в популяции. Порфирии классифицируют в соответствии с системами и органами, в которых локализуется метаболический дефект: выделяют эритропоэтические и печеночные формы.
Печеночные порфирии Острая ннтермиттирующая порфирия (шведская генетическая порфирия) Разноцветная порфирия (южноафриканская генетическая порфирия) Наследственная копропорфирия Кожные порфирии (кожная поздняя порфирия)
Наследственные
Приобретенные (но возможна генетическая предрасположенность, ассоциированная с алкоголизмом и др.)
Токсические (гексахлоробензениндуцированная)
Эритропоэтические порфирии Протопорфирия
Врожденная эритропоэтическая порфирия
В большинстве случаев порфирии наследуются по доминантному типу. Необходимо обследовать всех членов семьи и тщательно наблюдать за больным в подростковом возрасте, чтобы идентифицировать случаи латентного течения заболевания, так как чаще всего смерть наступает в позднем подростковом и юношеском возрасте. Этот исход связывают с несвоевременной постановкой диагноза, что влечет за собой неадекватное лечение больного. Следует определять порфирины как в моче, так и в кале у всех членов семьи- при фоточувствительности необходимо определять протопорфирин в эритроцитах. При ранней диагностике, соответствующем назначении жидкости и диетотерапии, отказе от приема противопоказанных лекарственных препаратов прогноз в плане выживания и купирования симптомов во время острых приступов благоприятен. Диагноз, основанный на определении ферментов в крови, лейкоцитах или коже возможен в большинстве случаев наследственных форм порфирии.
Связь аномального биосинтеза гема с формой заболевания. Гем представляет собой простетическую группу гемоглобина, миоглобина, каталазы, пероксидазы и цитохромов, в том числе Р450. Синтез гема регулируется контролем по типу отрицательной обратной связи. Он синтезируется метаболическим путем (рис. 7-34), общим для всех клеток млекопитающих- при этом каждая клетка синтезирует свой собственный гем для образования своих гемопротеинов.

Рис. 7-34. Внутриклеточная организация биосинтеза гема.
Начальные и конечные этапы синтеза гема происходят в митохондриях. АЛК высвобождается в цитоплазму. Метаболиты, образуемые в цитоплазме, обнаруживаются в плазме и моче. AJIK-синтетаза служит лимитирующим ферментом. Для образования гема используются лишь полностью восстановленные межуточные продукты обмена порфирина уроген III и копропорфириноген III (копроген). Эти бесцветные нестабильные продукты не флюоресцируют. Окисление стабилизирует молекулы порфирина и обеспечивает их флюоресценцию. Часть урогена и копрогена, не использованная для синтеза гема, окисляется до уро I и III и копро I и III- это именно те формы порфиринов, которые обычно выявляются в тканях и экскретах. ПБГ и АЛК также бесцветны и не флюоресцируют- они выявляются химическими методами. Свинец (РЬ) ингибирует ПБГ-синтетазу и феррохелатазу.

Начальный этап формирования 6-аминолевулиновой кислоты (АЛК) опосредуется АЛК-синтетазой (см. рис. 7-34). Этот митохондриальный фермент индуцируется, и его доступность предопределяет скорость всего процесса синтеза.
Известны четыре основных типа изомеров порфирина, обозначаемых как типы I, И, III и IV. Гемопротеины млекопитающих содержат лишь изомер порфирина III типа. Протопорфирин (ПРОТО) 9 представляет собой изомер III типа. Бесконечно малое количество изомера I типа синтезируется как побочный продукт синтеза гема.
Основополагающий генетический дефект доминантно наследуемых форм печеночной порфирии, связанных с нейровисцеральными проявлениями, заключается в частичном дефиците (примерно 50%) порфобилиногендезаминазы при острой интермитирующей порфирии (ОИП), копропорфириногеноксидазы или наследственной копропорфирии (НКП) и протопорфириногеноксидазы при разноцветной порфирии (РП). Эти нарушения выявляют во всех латентных случаях, но сами по себе они не ассоциируются с нейровисцеральными приступами. В табл. 7-11 представлены типы экскреции пирролов в период обострения и ремиссии симптомов при различных типах порфирий. Почти у 90% гетерозигот по ОИП симптоматика отсутствует и у них может никогда не экскретироваться с мочой увеличенное количество АЛК и порфобилиногена (ПБГ). Однако у них существует риск клинических приступов, которые могут быть спровоцированы определенными препаратами и другими факторами, способными вызвать обострение печеночной порфирии. В табл. 7-12 представлен частичный перечень веществ, способных индуцировать порфирию. Клинические проявления однотипно связаны с повышенной активностью печеночной AJIK-синтетазы, которая может быть индуцирована в ОИП, НКП и РП стероидными гормонами, их определенными метаболитами, лекарственными средствами (особенно требующих для своего метаболизма участия печеночного цитохрома Р450), а также неадекватным употреблением с пищей углеводов и белка. В связи с метаболизмом эндогенных стероидов следует отметить, что у большинства больных с клиническими проявлениями ОИП определяется 50% снижение печеночной 5-а-стероидредуктазы, что способствует компенсаторному образованию 5-р-стероидных метаболитов. Многие из них представляют собой более сильные индукторы АЛК-синтетазы, чем их соответствующие 5-а-эпимеры. Аналогично малое нарушение метаболизма стероидов в печени было выявлено при наследственной копропорфирии (НКП) и разноцветной порфирии (ФП). Глюкуроновые конъюгаты порфирининдуцирующих препаратов и стеро идных метаболитов не индуцируют AJIK-синтетазу, что подчеркивает важность поддержания нормальной функции печени. Гипер» тензия и тахикардия при нейровисцеральных приступах ассоциированы с повышенным уровнем катехоламинов. Роль метаболитов половых гормонов как сильных индукторов печеночной порфирии может объяснить, почему начало нейровисцеральных симптомов приходится на период после пубертата. Снижение активности печеночной триптофанпирролазы, гемзависимого фермента, может играть важную роль в развитии нейровисцеральных приступов.

Таблица 7-11. Клинические синдромы и тип экскреции пирролов при наследственных формах порфирии

1. Строго говоря, АЛК представляет собой предшественник гема, а не пиррол, ПБГ—монопиррол, УРО, КОПРО и ПРОТО — тетрапирролы.
2. Содержание протопорфирина (ПРОТО) в эритроцитах заметно увеличено.
3. В каждой группе случаи заболевания редки до пубертатного возраста.
4. Повышение уровня УРО в кале в каждой группе.
5. AJIK— б-аминолевулиновая кислота, ПБГ — порфобилиноген.
6. УРО — уропорфирин.
7. КОПРО — копропорфирин.

Таблица 7-12. Перечень некоторых веществ, используемых для индуцирования химических печеночных порфирий у животных

Более полный перечень опасных, потенциально опасных, вероятно безопасных и безопасных лекарственных средств для больных с ОИП, КНП и РП приведен у Kappas A., Sassa S., Anderson К Е. The porphyrias. — In: The Metabolic Basis of inherited Disease/Eds. J. B. Stanbury, J. B. Wyngaarden, D. S. Fredrickson, 5-th ed. — New York: McGraw-Hill, 1983, p. 1344.

Различают два вида эритропоэтических порфирий. Базовый генетический дефект при врожденной эритропоэтической порфирии (ВЭП) заключается в частичной недостаточности уропорфириноген Ш-косинтетазы, что приводит к избыточному образованию уропорфирина I (УРО I) (см. рис. 7-34). Атипичные случаи ВЭП в настоящее время распознаются. УРО I накапливается в ядрах дефектных эритробластов, диффундирует в кровеносное русло, откладывается в различных тканях, в том числе в тканях зубов и костей, и экскретируется с мочой в виде смеси УРО I и копропорфирина (КОПРО) I при преобладании УРО I.
Протопорфирия характеризуется избыточным количеством свободного протопорфирина 9 (ПРОТО) в ретикулоцитах костного мозга и эритроцитах периферической крови, в которых его период полураспада невелик и он легко диффундирует в плазму, кожу и печень. При дефиците железа и отравлении свинцом, при которых не определяется фоточувствительность, в эритроцитах в большой степени присутствует металлопорфирин, цинкпротопорфирин по сравнению со свободным ПРОТО 9. Активность феррохелатазы снижена при протопорфирин в клетках эритрона костного мозга и, возможно, в печени. Это приводит к существенному накоплению ПРОТО 9 а эритроцитах периферической крови и печени. Отмечают реципрокное сопряжение между потреблением калорий и экскрецией ПРОТО, что сходно с эффектом глюкозы, наблюдаемым при печеночных порфириях (см. далее).
Экскреция с мочой ПБГ и AJ1K. в норме не превышает 3 мг/сут. Результаты качественного теста Теша на выявление ПБГ (см. далее) становятся положительными лишь при патологическом его количестве. Порфирины в норме выявляются в экскретах в очень незначительном количестве: в кале количество КОПРО и ПРОТО не должно превышать 100 мкг/г сухой массы, кала в день, КОПРО в моче — в количестве 2,2 мкг/кг в сутки. -Инфекции и ускоренный эритропоэз приводят к 2—3-кратному увеличению в моче КОПРО, гепатит (инфекционный или токсический) — к 10—40-кратному увеличению его количества в моче, а интоксикация свинцом — к 10—40-кратном повышению уровня как AJ1K, так и КОПРО в моче. Порфирия может сопровождаться 1000-кратным повышением экскреции пирролов. При приобретенной порфирии количество КОПРО всегда превышает количество УРО в моче, а при наследственных формах количество УРО в моче обычно превышает количество КОПРО, если присутствует и тот и другой. Увеличение количества фекальных порфиринов фактически всегда указывает на наследственную форму порфирии.
Связь метаболических нарушений с клиническими проявлениями. Фотосенсибилизирующий эффект порфиринов. Некоторые из кожных проявлений как при эритропоэтических, так и при определенных типах печеночных порфирий связаны с фотосенсибилизирующим эффектом УРО. Эритема, отек и везикулы на открытых участках кожи появляются тогда, когда на больных с уропорфиринемией воздействуют одновременно ультрафиолетовый (400 нм) и инфракрасный монохроматический (2600 нм) свет.
Протопорфирия, очевидно, представляет собой уникальное заболевание из всех фоточувствительных дерматитов, при которых, очень короткая экспозиция солнечным светом может быстро вызвать выраженную болезненность, чувство жара подвергнутой облучению кожи. Повторные экспозиции близким к ультрафиолетовому спектру светом обусловливают развитие уртикарных и. хронических экзематоидных повреждений. Все предшественники гема (см. рис. 7-34) инъецировались как здоровым, так и больным порфирией без побочных эффектов, кроме фоточувствительности.
Токсическая и экспериментальная печёночная порфирия. Некоторые лекарственные и химические вещества, используемые для вызывания печеночной порфирии (см. [табл. 7-12), повреждают Р450, индуцируемый гемопротеин с коротким периодом биологической полужизни и быстрой скоростью превращения. Фенобарбитал, например, увеличивает потребность, в Р450, с другой стороны, аллилизопропилацетамид усиливает  его разрушение. Подобные данные заставляют предположить, что у лиц с наследственными печеночными формами порфирии (ОИП, НКП, РП) невозможно приспособить метаболизм Р450` рс эффектам лекарственных средств, инсектицидов, других химических веществ, а также пищевых и гормональных веществ.

Диагноз и лечение при порфириях.

Рис. 7-35. Острый приступ порфирии — относительная частота симптомов

Клинические проявления. Несмотря на то что порфирии в целом генетически детерминированы и основополагающий метаболический дефект присутствует с момента рождения, при печеночных формах клиника редко проявляется до наступления пубертатного возраста. Различают три группы клинических проявлений: кожные, висцеральные и нейропсихические. Начало неожиданное, но, начавшись, заболевание протекает волнообразно на протяжении всей оставшейся жизни больного. Важнейшие клинические синдромы и типы пиррольной экскреции при порфириях суммированы в табл. 7-12.
Остро наступающее усугубление кожных проявлений обусловливается воздействием солнечного света. Симптоматика со стороны внутренних органов и нервной системы, которая практически всегда проявляется одновременно, может провоцироваться инфекцией, менструацией, беременностью, приемом алкоголя, барбитуратов и другими агентами (см. табл. 7-13). Повреждения кожи могут беспокоить больного и быть обезображивающими, но угрозу для жизни представляют изменения со стороны внутренних органов и нервной системы. Относительная частота различных клинических проявлений при острых приступах заболевания отражена на рис. 7-35 и 7-36- патогномоничных симптомов нет. Ранний диагноз заболевания зависит от последовательности клинических проявлений, их усилений и исчезновений, а также от выявления избыточного количества пирролов в экскретах.

Рис. 7-36. Острый приступ порфирии — относительная частота признаков и характерных лабораторных данных

Коликообразная боль в животе и различные психоневрологические нарушения относятся к обычным жалобам. Определение ферментов должно служить подтверждением диагноза.
Абдоминальная колика, первоначальный симптом острого приступа у большей части больных, чаще всего локализуется в эпигастральной или правой подвздошной области, но может локализоваться в любом отделе брюшной полости или полости таза. Интенсивность болей значительно варьирует при возможном волнообразном течении с периодом несколько дней. Выраженная колика может сохраняться в течение нескольких часов, что заставляет больного крутиться, корчиться, принимать неестественную позу в постели. Рвота и запор развиваются вскоре при всех приступах, кроме крайне стертых форм. При обследовании органов брюшной полости и полости таза выявляют минимальные признаки, не соответствующие болевому синдрому. Как правило, отмечают диффузную повышенную чувствительность в области брюшной полости, которая не локализуется, редко появляются ригидность и спазм мышц. Часты лейкоцитоз и лихорадочное состояние. Острая висцеральная боль при порфирии требует дифференциальной диагностики практически от всех форм острого живота, разнообразных гинекологических заболеваний, сопровождающихся болями, а также от истерии. При отсутствии других симптомов и объективных данных, характерных для перечисленных заболеваний, тахикардия и гипертензия заставляют думать о порфирии.
Боль, слабость, парестезии в мышцах спины и конечностей редко появляются при отсутствии боли в животе. Личностные изменения, появляющиеся у большей части больных с висцеральными приступами, редко становятся ведущими признаками заболевания. Больной выглядит подавленным, нервозен, истеричен, слезлив или «странно» себя ведет. Эти характерологические особенности стираются при усилении боли. При сильной колике часты нарушения сознания, галлюцинации, дезориентация.
После окончания острого приступа интермиттирующей или разноцветной порфирии, сопровождающегося болью в животе, рвотой, тахикардией, запором и в тяжелых случаях гипертензией, АД, пульс и масса тела нормализуются.
Моча вначале обычно бесцветна, несмотря на присутствие в ней больших количеств ПБТ, что имеет диагностическое значение. При продолжающемся и усугубляющемся приступе на фоне приема барбитуратов моча становится, как правило, красного цвета, усиливается двигательное беспокойство больного, а неврологические нарушения, редко появляющиеся в начале заболевания, вскоре развиваются. Они непредсказуемы, характеризуются  очаговостью нарушения мышечной силы и параличей, сниженными сухожильными рефлексами или их отсутствием, а также болью и повышенной чувствительностью пораженных групп мышц. Эти симптомы связаны с очаговой демиелинизацией периферических нервов. Угрожающим становится паралич мышц. Неоправданное хирургическое вмешательство на органах брюшной и тазовой полостей может привести к быстрому и катастрофическому параличу и коме. Слабость мышц и паралич могут сохраняться в течение нескольких месяцев после исчезновения других симптомов острого приступа. Смерть, если наступает, обычно связана с квадрипарезом или дыхательной недостаточностью.
При тяжелых приступах порфирии наступают глубокие нарушения водного и электролитного гомеостаза. Сыворотка гипотонична, в ней снижен уровень натрия и хлора (см. рис. 7-36). Моча гипертонична частично в результате избыточного выведения натрия, что связано с недостаточной секрецией антидиуре тического гормона. Тяжесть неврологических нарушений может быть связана с выраженностью гипонатриемии. Могут развиться гипокальци- и гипомагниемия на фоне тетании или без нее.
Красная, цвета бургундского вина моча у больных порфирией, что связано с отсутствием в ней УРО, относится к постоянной находке при врожденной эритропоэтической порфирии и часто бывает у больных с кожными проявлениями печеночной порфирии.
Порфирия проявляется многочисленными повреждениями кожи. При воздействии на нее солнечного света образуются везикулы, буллы, отек. Фоточувствительные поражения склонны к вторичному инфицированию и медленно регрессируют с образованием гиперпигментированных рубцов. У некоторых больных эти изменения могут появляться после незначительных механических травм и воздействия домашних источников ультрафиолетовых лучей. К этим изменениям относятся пятна, папулы, экзематозные бляшки и крапивница.

Почти у всех больных с кожными формами порфирии отмечается гипертрихоз и пятна фиолетового цвета. Они появляются внезапно и больше всего на открытых частях тела.
Дифференциальный диагноз. Порфирию следует дифференцировать от эссенциальной гипертензии, гипертиреоза, гинекологических заболеваний, истерии, психозов, всех хирургических заболеваний органов брюшной полости, отравления свинцом и наследственной тирозинемии. При невозможности достоверно диагностировать язвенную болезнь, заболевания желчного пузыря или аппендицит следует провести тест Геша с целью определения ПБГ. Кожную порфирию необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики фоточувствительных дерматитов.
Лабораторные методы диагностики. Для уточнения диагноза требуется исследование как мочи, так и кала, а при эритропоэтической протопорфирии и крови (см. табл. 7-12). Экскреты больных и их родственников исследуют для установления типа наследования и выявления латентных форм заболевания. Если это возможно, определять ферменты следует у всех членов семьи. При печеночных порфириях тип экскреции пиррола может варьировать в соответствии с симптомами со стороны внутренних органов. Экскреция порфирина может превышать норму в 1000 раз и более. При красном цвете мочи, обусловленном присутствием в ней УРО, необходимо определить в ней ура|ТЫ, желчь, антроцианин (свекла), меланин, эозин, гемоглобин или миоглобин, которые также придают ей красный цвет.
Тест Геша для выявления ПБГ прост, специфичен, и его результаты практически всегда положительны при острых висцеральных приступах. Его можно выполнять у постели больного.
К 1 мл реактива Геша (2 г р-диметиламинобензальдегида в 100 мл 6 N Ьсоляной кислоты) добавляют 1—2 капли свежеполученной мочи- немедленное появление вишнево-красного окрашивания верхнего слоя раствора, распространяющегося на весь раствор при кратковременном взбалтывании, специфичГно при большой концентрации порфобилиногена (ПБГ)- ложноположительные результаты в присутствии уробилиногена не встречаются. Реактив Геша стайбилен в течение 9 мес.
Новые упрощенные методы исследования порфиринов (прежде всего ПРОТО) в крови должны помочь в клинической диагностике протопорфирии и, возможно, других типов порфирий, связанных с фоточувствительным дерматитом.
Лечение. Нарушения водного и электролитного равновесия обычно не выявляются при легких приступах заболевания, но их возможность необходимо предусматривать и учитывать при ле-
чении больных. При выраженных нарушениях ограничение потребления воды и тщательное возмещение потерь натрия может привести к отчетливому улучшению состояния. Необходимо исследовать газы крови. У больных, находящихся в состоянии угнетения при параличе дыхания, может быть нарушена вентиляция дыхания, что требует проведения сердечно-легочной поддерживающей терапии. Инфузия гемина [гемин для инъекций (Panhematin) выпускается в Abbott Laboratories] в целях подавления АЛК-синтетазы приводит к выраженному улучшению состояния и может оказаться жизненно необходимой при остром приступе. Этот препарат ограниченно доступен и обычно резервируется для больных с тяжелыми приступами заболевания, при которых инфузия глюкозы оказывается неэффективной.
В связи с тем что многие химические вещества способны индуцировать порфирию, лекарственные препараты следует подбирать с особой осторожностью. Боль и возбуждение можно купировать морфином и хлоралгидратом. В некоторых случаях эффективны кортизон и аминазин, хотя в определенных ситуациях они могут быть неэффективными, а иногда и ухудшают состояние больного. Необходимо максимально быстро восстановить адекватное поступление калорий и азотсодержащих продуктов.
Успешное длительное лечение предусматривает профилактику инфекций, отказ больного от употребления алкоголя и лекарственных средств, перечисленных в табл. 7-13. Адекватная в отношении калорийности и количества белка диета, богатая углеводами и обезжиренная оказывает положительное действие. Многие больные опасаются приступов колики и придерживаются своих пищевых привычек. Иногда у женщин приступы отчетливо связаны с менструальным циклом- некоторые из них для лечения пользовались подавляющими овуляцию препаратами, андрогенами и даже прибегали к помощи эофорэктомии, что сопровождалось эффектом. Пероральные контрацептивы в минимально эффективной дозе в некоторых случаях при острой интермиттирующей порфирии оказывали положительное действие. Они противопоказаны, однако, если у кого-то из членов семьи есть кожная симптоматика. Новый подход к лечению, заключающийся в назначении длительно действующих агонистов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, может быть полезным при предупреждении циклических атак ОИП, связанных с менструальным циклом. При латентно текущих или проявляющихся определенными симптомами формах печеночной порфирии больным рекомендуется носить специальные («Medic Alert») браслеты, по которым при необходимости можно понять, что больному требуется медицинская помощь. Изменения на коже регрессируют, если больной старается меньше находиться на солнце. При недостаточности этих мероприятий показано смазывать кожу вазелиновым маслом. Оно предохраняет кожу от воздействия солнечных лучей, близких к ультрафиолетовой части спектра- обычные коммерческие солнцезащитные кремы неэффективны.
У детей, матери которых страдают печеночной порфирией, может быть увеличена экскреция пиррола в неонатальном периоде- эТа пассивная порфирия не сопровождается клиническими симптомами. В дальнейшем экскреция пирролов у них нормализуется.

Приобретенная печеночная порфирия

Приобретенные формы печеночной порфирии клинически неотличимы от наследственных форм с кожными проявлениями (см. табл. 7-12). Симптоматика со стороны внутренних органов минимальна или отсутствует, а кожные проявления обычно менее выражены при приобретенных формах заболевания и часто ограничиваются гиперпигментацией и гипертрихозом. Приобретенная порфирия может иногда осложнять хронический алкоголизм, цирроз и опухоли печени, болезнь Ходжкина, диссеминированную красную волчанку, лейкоз. Красного цвета моча, что обусловлено присутствием УРО, служит основным симптомом.