Диагноз и лечение при нарушениях обмена углеводов - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного
Диагностические методы исследования при нарушениях обмена углеводов
Большое значение для диагностики у ребенка врожденного нарушения углеводного обмена имеют клинические данные. Предварительно оценить их можно с помощью ограниченного числа тестов (см. табл. 7-6). Окончательный диагноз базируется на данных биохимических исследований тканей, которые служат основой для лечения (см. табл. 7-7).
Для исследования предпочтительно брать ткань из органа или органов, со стороны которых имеются клинические признаки патологии. Биопсия печени с использованием иглы, предложенной Menghini, не сопряжена с риском для больного, если соблюдаются надлежащие меры предосторожности. Однако при пункционной биопсии можно получить всего около 20 мг ткани, что не всегда бывает достаточным для постановки точного диагноза. В связи с этим в интересах больного возможно провести открытую биопсию, обладающую дополнительными преимуществами в плане оценки образцов мышц брюшной стенки.
Несмотря на то что в некоторых случаях ценность представляют результаты исследования лейкоцитов, например при выявлении носителей БНГ IIа, наш опыт дает основания считать, что этот метод имеет лишь вспомогательное значение- основная роль отводится анализу тканей органов. Ограниченную ценность имеет исследование культуры фибробластов, полученных яри биопсии кожи.
Перед проведением биопсии необходимо выяснить, в какую лабораторию будут отправлены препараты, технологию их получения и транспортировку.
Лечение при нарушениях обмена углеводов
При многих заболеваниях этой группы эффективное лечение отсутствует, в других случаях оно вообще не требуется. Роль врача может быть ограничена лишь поддержкой или генетическим консультированием (см. соответствующие главы).
Некоторые состояния можно корригировать соблюдением диеты- в некоторых случаях (галактоземия, непереносимость фруктозы и др.) это оказывается жизненно важным. Дальнейшее лечение зависит от поиска путей заместительной терапии недостающими ферментами, добавок к диете фармакологических доз кофакторов (витамины и др.) или компенсации ферментных дефектов гормонами и лекарственными средствами.
Восполнение ферментов было осуществлено при трансплантации здоровых почек лицам, страдающим болезнью Фабри, а также культуры нормальных фибробластов при болезни Гунтера или Гурлера. При болезни Фабри трансплантированная почка может обеспечить «фильтр» для циркулирующих тригексозидов, имея достаточное количество сс-галактозидазы для того, чтобы вызвать их разрушение. При болезни Гурлера трансплантированные фибробласты не оказали положительного аффекта. Трансплантация костного мозга сопровождалась терапевтическим эффектом у детей с некоторыми лизосомными болезнями, в частности при некоторых типах мукополисахаридояр. Эта операция не привела к успеху у больного с БНГ IIа, Оказалась неэффективной и инфузия грибковой а-глюкозидазы.
Мукополисахаридозы — это группа наследственных заболеваний, вызванных неполным разрушением и накоплением кислых мукополисахаридов (глюкозаминогликаны). Клинические проявления обусловлены накоплением мукополисахаридов в разных органах. Для всех видов мукополисахаридозов были идентифицированы дефекты специфических ферментов.
Мукополисахариды — полианионные полимеры, большинство из которых представляют собой меняющиеся углеводные остатки N-ацетилгексозамина и уроновой кислоты. Несмотря на то что кислые мукополисахариды как группа тесно связаны между собой, существует специфика их индивидуального распределения в тканях организма. К основным мукополисахаридам, участвующим в патогенезе мукополисахаридозов, относятся дерцатан-, гепаран- и кератансульфат. Структурные различия мукополисахаридов обусловливают различия лизосомальных ферментов, необходимых для их распада.
Поскольку мукополисахариды — это важнейшие компоненты межклеточного вещества соединительной ткани, для мукополисахаридозов характерны костные изменения. Деформации скелета, выявляемые на рентгенограммах, обозначают как множественный дизостоз. В процесс может вовлекаться и ЦНС, что приводит к прогрессирующей умственной отсталости. Кроме того, страдают сердечно-сосудистая система, печень, селезенка, сухожилия, суставы и кожа. Степень функциональных нарушений и общий прогноз при каждом типе мукополисахаридоза определяется степенью вовлечения в процесс соматических органов и нарушений интеллекта.
Мукополисахаридозы наследуются по аутосомно-рецессивному типу, за исключением синдрома Гунтера, наследуемого по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомой типу. Заболевание можно заподозрить при появлении клинических и рентгенологических признаков. Диагноз подтверждается при выявлении повышенной экскреции мукополисахаридов с мочой и дефекта специфического фермента. В табл. 7-8 представлены разные типы мукополисахаридозов и указаны дефекты специфического фермента, перечислены специфические продукты, экскретируемые с мочой.
Синдром Гурлера (МПС IH). Это заболевание — одно из наиболее тяжелых мукополисахаридозов. Его неизбежное прогрессирование обычно приводит к смерти в раннем подростковом возрасте.
Таблица 7-8, Мукополисахаридозы
Этиология и патологическая анатомия. Основной дефект состоит в дефиците альфа-гидуронидазы, что приводит к накоплению дерматан- и гепарансульфата в тканях и экскреции с мочой. В процесс вовлекается практически любая ткань организма, повсюду распространены вакуолизированные, или «горгульные», клетки, содержащие лизосомы, переполненные мукополисахаридами. В головном мозге одновременно накапливаются липиды. Обычно коллаген гиалинизируется и отделяются коллагеновые пучки. Эти изменения приводят к Деформации суставов и их тугоподвижности, утолщению мозговых оболочек, гидроцефалии, сдавлению периферических нервов и обусловливают тенденцию к развитию грыж. По мере прогрессирования заболевания сужение коронарных артерий, утолщение клапанов сердца и эндокарда, снижение расслабляющей функции миокарда могут приводить к развитию застойной сердечной недостаточности. Сдавление грудной клетки вносит вклад в общую картину клинических нарушений.
Клинические проявления. Дети с синдромом Гурлера в момент рождения выглядят здоровыми, и на протяжении первого года жизни у них несколько задерживается развитие. При физикальном обследовании, однако, выявляют гепатоспленомегалию, усиленный кифоз, постоянные выделения из носа, шумное дыхание. Черты лица прогрессивно грубеют после первого года жизни (рис. 7-20). Голова большая долихоцефалической формы с выступающим лбом, выражены сагиттальный и метопический швы. Переносица западает, нос широкий и плоский. Помутнение роговиц становится заметным примерно к концу первого года жизни. Часты пупочные и паховые грыжи. Развитие ребенка регрессирует, становится очевидной умственная отсталость. Дальнейшее прогрессирование заболевания быстро продолжается после возраста 2—3 лет. Ребенок становится обездвиженным, прогрессирует скованность суставов, появляются контрактуры. Больной обычно умирает в раннем подростковом возрасте.
Видео: Нарушение углеводного обмена у детей и взрослых
7-20. Типичный внешний вид больного с синдромом Гурлера.
Рентгенологические изменения. На рентгенограммах выявляют множественный ДИЗОСТОЗ, в том числе большой долихоцехалической формы череп и его утолщенный свод. Может быть краниальный гиперостоз, а турецкое седло приобретает форму башмака или J-образную форму. Медиальная 1/3 часть ключицы утолщена. Тела позвонков имеют овоидную форму в нижнегрудном и верхнепоясничном отделах. Отмечается клювовидное проецирование их передненижних краев, в то время как верхние участки остаются гипоплазированными (рис. 7-21). Эти изменения обусловливают искривление позвоночника (горб). Ребра имеют форму шпателя или весла, а подвздошные кости развернуты и уплощена вертлужная впадина. На рентгенограмме бедра можно видеть прогрессирующую вальгусную деформацию, иногда напоминающую картину асептического некроза. Терминальные фаланги пальцев рук сужены, расширены дистальные и сужены проксимальные участки пястных костей. В V пястной кости прежде всего выявляют эти изменения (рис. 7-22).
Рис. 7-22. Рентгенограмма кисти больного с синдромом Гурлера.
В длинных трубчатых костях, особенно рук, определяют участки нерегулярных расширений, сочетающихся с участками кортикального истончения и расширения костномозговой полости, Иногда может утолщаться и корковый слой. Лучевая кость изгибается по направлению к локтевой, и суставные поверхности лучевой и локтевой костей как бы смотрят друг на друга, напоминая литеру «V» (см. рис. 7-22). Плечевая кость может быть изогнута, а локтевая ямка, подобно вертлужной впадине, бывает плоской. У детей в этом случае заметно задержан рост.
Диагноз. Синдром Гурлера может быть заподозрен при соответствующих клинических и рентгенологических данных. В последующем диагноз подтверждается при выявлении экскреции с мочой дерматан- и гепарансульфата. Несмотря на значимость методов скрининга для выявления мукополисахаридов в моче, для окончательного диагноза требуется определить дефицит альфа-идуронидазы в лейкоцитах, сыворотке или культуре кожных фибробластов.
Синдром Шейе (МПС IS). Это наиболее легко протекающий мукополисахаридоз. Он представляет собой самостоятельную клиническую и генетическую нозологическую форму- ферментный дефект тот же, что и при синдроме Гурлера, а именно дефицит альфа-идуронидазы, но он специфичен для дерматан сульфата, накапливающегося в тканях и в избыточном количестве выводящегося с мочой.
Клинические проявления. У больных не нарушен интеллект, умеренно выражены огрубление черт лица с выраженным прогнатизмом, тугоподвижность суставов с характерным формированием так называемой когтистой лапы и развитием синдрома карпального туннеля. К постоянным признакам относится помутнение роговицы, что приводит к снижению остроты зрения. Часто выявляют аортальную регургитацию. Клинические признаки не проявляются до возраста 5 лет, и заболевание совместимо с продолжительностью жизни, близкой к ожидаемой. Рост больного остается в пределах нормы.
Рентгенологические изменения. Рентгенологические находки включают в себя умеренный множественный дизостоз без изменений позвонков и формирования горба. Определяют coxa valga а незначительное искривление лучевой и локтевой костей с V-образной формой их суставных поверхностей.
Диагноз. Рано диагностировать болезнь Шейе труднее, чем болезнь Гурлера, поскольку соматические нарушения очень умеренны и не изменено интеллектуальное развитие. Диагностическое значение имеет обнаружение дерматансульфата в моче, но подтверждение диагноза основывается на выявлении дефицита альфа-идуронидазы в лейкоцитах и культуре кожных фибробластов.
Синдром Гурлера—Шейе (МПС IH/IS). Сообщается о нескольких больных, страдающих этим синдромом.
Этиология. Основной дефект заключается в дефиците альфа-идуронидазы, специфичной для дерматансульфата, выделяющегося с мочой и накапливающегося в печени, селезенке и других тканях. Предполагают, что при синдроме Гурлера— Шейе генетически сочетаются два рецессивных гена, что аналогично синтезу аномального гемоглобина при серповидноклеточной анемии, но результаты последних исследований свидетельствуют о том, что заболевание следует объяснять аллельной мутацией идуронидазного гена.
Клинические проявления. У больных умеренно грубые черты лица, они низкорослы, у них отмечают помутнение роговицы, суставные контрактуры, гепатоспленомегалию, грыжи и клапанные пороки сердца, прежде всего недостаточность митрального клапана (рис. 7-23). Умственное развитие не нарушено. Клинические проявления, которые обычно развиваются в течение первых 2 лет жизни или в раннем детском возрасте, часто неправильно расценивают как проявления различных скелетных дефектов, вызывающих отставание роста. Заболевание совместимо с продолжительным выживанием.
Рентгенологические данные. На рентгенограммах выявляют выраженный множественный дизостоз с признаками, идентичными таковым при синдроме Гурлера, за исключением отсутствия горба.
Диагноз. Основой для диагноза служит выявление дерматансульфата в моче и дефицита альфа-идуронидазы. Клиническая картина начала вовлечения в процесс суставов и выраженность скелетных нарушений отличают синдром Гурлера—Шейе от болезни Шейе.
Синдром Гунтера (МПС II). Это единственный мукополисахаридоз, сцепленный с Х-хромосомой. В плане скелетных нарушений и изменений интеллекта он более доброкачествен, хотя мукополисахариды, дерматан- и гепарансульфат, накапливаемые в тканях и экскретируемые с мочой, одинаков в том и другом случае. В ткани снижена активность идуроносульфатсульфатазы, однако при этом отмечается значительная фенотипическая гетерогенность- отсутствует биохимическое или ферментное различие между тяжелой формой заболевания, обозначаемой как тип А, и легкой формой, обозначаемой как т и п Б.
Рис. 7-23. Больной с синдромом Гурлера—Шейе, интеллект при котором не нарушен. Обратите внимание на скованность в суставах рук и ног.
Тип А. Это классическая форма синдрома Гунтера. Для нее типичны грубые черты лица, низкорослость, тугоподвижность суставов, гепатоспленомегалия и грыжи, выраженная умственная отсталость. Прогрессирует заболевание медленнее, а диастоз менее выражен, чем при синдроме Гурлера. Помутнение роговицы обычно отсутствует, однако часто у больного утрачен слух. Нередки кожные изменения, заключающиеся в появлении небольших возвышающихся папул на коже плеча, в области над лопатками и в нижней части спины. Часто в патологический процесс вовлекается сердце. У больных обычно отсутствует горб, хотя может отмечаться умеренный кифоз. Продолжительность жизни составляет около 20 лет.
Тип Б. Этот тип синдрома значительно более доброкачественный, чем тип А, хотя ферментный дефект и муукополисахариды в моче те же самые. Отставание развития обычно отсутствует или минимально. Физикальные данные обычно те же, что и при типе А, но более умеренно выраженные, и продолжительность жизни у больных большая.
Диагноз. Физикальные данные, множественный диастоз, а также дерматан- и гепарансульфатурия позволяют предположить синдром Гурлера либо Гунтера, однако для последнего характерно сцепленное с полом наследование. При ферментологических исследованиях выявляют дефицит идуроносульфатсульфатазы в плазме, лейкоцитах и культуре фибробластов, что подтверждает диагноз синдрома Гунтера. Необходимо определять активность других сульфатаз, так как множественный их дефицит требует дифференцирования с синдромом Гунтера.
Синдром С&нфилиппо (МПС III). Заболевание представляет собой самостоятельную нозологическую единицу с характерной клинической симптоматикой и изолированной экскрецией с мочой гепарансульфата. Грубость черт лица и вовлечение е процесс костей скелета более умеренны, чем при синдромах Гурлера и Гунтера. Различают четыре ферментных варианта, при которых дефицит фермента приводит к одним и тем же фенотипическим проявлениям и мукополисахаридурии. Геларансульфат накапливается в тканях, что служит причиной повреждения нейронов, приводящего к глубокой умственной отсталости.
Клинические проявления. У детей раннего возраста клинические проявления ярко выражены. Ребенок отстает в развитии и обычно гиперактивен. К концу первого 10-летия жизни наступает быстрое неврологическое ухудшение состояния, походка становится неустойчивой, больной перемещается в коляске. Большинство детей умирают в середине второго 10-летия жизни. К характерным симптомам заболевания относятся умственная отсталость, некоторая тугоподвижность суставов, гепатоспленомегалия, грыжи, множественный дизостоз, а карликовость и помутнение роговицы встречается редко.
Для больных типичен множественный дизостоз. Изменения трубчатых костей не настолько выражены, искривление лучевой и локтевой костей, сужение проксимальных отделов метакарпальных костей очень умеренны.
Диагноз. Синдром Санфилиппо следует предполагать при обнаружении в моче гепарансульфата, выявлении гепатоспленомегалии, умственной отсталости и множественного дизостоза. При скрининг-тестах на выявление мукополисахаридов в моче обычно получают положительные результаты, однако не столь постоянно, как при синдроме Гурлера или Гунтера. Различные ферментные варианты заболевания могут быть выявлены специфическим исследованием ферментов, что осуществляется в специализированных лабораториях.
Синдром Санфилиппо А (МПС II А). При этом заболевании отмечается дефицит сульфамидазы, что может быть выявлено в культуре кожных фибробластов или лейкоцитах периферической крови.
Синдром Санфилиппо В (МПС III Б). Эта форма характеризуется дефицитом альфа-ацетилгексозаминидазы, что можно выявить при исследовании сыворотки, лейкоцитов, культуры кожных фибробластов.
Синдром Санфилиппо С (МПС III В). Этот синдром обусловлен дефицитом ацетил-СоА-альфа-глюкозамид-6-ацетилрансферазы. Определяют его в культуре фибробластов или лейкоцитах.
Синдром Санфилиппо D (МПС III Г). Для этого заболевания специфичен дефицит N-ацетилглюкозамин-6-сульфатазы для гепарансульфата. Активность фермента определяют в субстрате, приготовленном из гепарина.
Синдром Моркио (МПС IV). Заболевание характеризуется жератансульфатурией и дисплазией костей скелета. Кератан- сульфат накапливается в тканях вместе с хойдроитин-6-сульфатом. Кератансульфатурия может уменьшаться с возрастом, однако она всегда выше нормы. Различают два ферментных дефекта, которые могут приводить к идентичным фенотипам синдрома.
Клинические проявления. Синдром ассоциирован с выраженными соматическими проявлениями и отставанием умственного развития. У новорожденного заболевание может быть нераспознанным. Разболтанность в суставах и низкорослость впервые обнаруживаются примерно к возрасту одного года. Скелетная патология включает в себя (уплощенные позвонки (универсальная платиспондилия), короткую шею, genu valgum, плоскостопие, большие и нестабильные коленные суставы, большие локтевые ауставы и запястья и ульнарную девиацию. Платинспондилия приводит к укорочению туловища и низкорослости. Зубовидный отросток недоразвит, что в дальнейшем может привести к атлантоаксиальным подвывихам или транслокации со сдавлением спинного мозга. Также в раннем возрасте может быть выявлено помутнение роговицы. Отмечается гипоплазия среднелицевого отдела с провалом переносицы и протрузией нижней челюсти, что придает больному вид постоянно усмехающегося. Гепатоспленомегалия не столь отчетлива, как при других мукополисахаридозах, но она обычно присутствует. Проявления со стороны сердца вторичны по отношению к дыхательным нарушениям, вызванным кифосколиозом и ограничением движений грудной клетки, хотя синдром Моркио может осложняться регургитацией аортального клапана. Зубы повреждены, эмаль очень тонкая. Тугоухость может быть результатом повторных средних отитов. Клинические проявления заметно варьируют, возможны весьма стертые формы заболевания.
Больные обычно умирают в 3-м или 4-м 10-летии жизни от легочного сердца, обусловленного выраженными аномалиями грудной клетки и позвоночника.
Рентгенологические изменения. В первый год жизни на рентгенограмме могут быть выявлены лишь умеренные нарушения. Тела позвонков меньшей высоты и в передней проекции имеют форму языка. К возрасту 2 лет становится очевидной платиспондилия. Гипоплазия зубовидного отростка отчетливо выявляется при проведении томографического исследования. Череп и турецкое седло умеренно вовлечены в процесс Трубчатые кости укорочены, метафизы неправильной формы. Искривление эпиметафизарных пластинок прогрессирует. Верт ложные впадины широкие с прогрессирующими подвывихами или дислокацией головок бедренных костей. Пястные кости короткие и широкие с коническим сужением проксимальных отделов. Дистальные концы лучевой и локтевой костей обращены один к другому, что встречается при других видах мукоиолисахаридозов. Эти изменения, особенно coxa valga, и изменения запястий и поясничного отдела позвоночника могут помочь б дифференцировании синдрома Моркио от других скелетных дисплазий.
Диагноз. Спондилоэпифизарные дисплазии могут напоминать синдром Моркио как по клинической картине, так и по рентгенологическим изменениям. Результаты скрининг-тестов, позволяющих обнаружить кислые мукополисахариды в моче, могут быть отрицательными, поэтому предпочтение следует отдавать не качественным, а количественным методам. Более того, кератансульфат в моче определяется и при синдроме Книста. В связи с этим большое значение имеет определение ферментативной активности для дифференцирования синдрома Моркио от других заболеваний. Различают два ферментных дефекта (типы А и Б синдрома Моркио).
Синдром Моркио тип А (МПС IV А). Этот тип синдрома обусловлен дефицитом N-ацетилгалактозамин-б-сульфата.
Синдром Моркио тип Б (МПС IV В). При этом синдроме отмечается дефицит бета-галактозидазы. Важным клиническим критерием при этом служит отсутствие гипоплазии эмали при типе Б. В остальном, включая и изменения позвонков на рентгенограмме, эти две формы неотличимы одна от другой. Синдром Моркио типа Б не следует путать с ганглиозидозом GM1, также связанным с дефицитом -галактозидазы, но клинически напоминающим синдром Гурлера.
Кератан- и гепарансульфатурия (МПС VIII). Известен единственный случай этой необычной формы мукополисахаридурии. Это был мальчик, у которого в возрасте 1 ,5 лет было выявлено отставание развития. К. возрасту 2,5 лет оно было выраженным, больной был «прикован» к постели, у него наступила слепота, определялись скафоцефалия и умеренно выраженная воронкообразная грудная клетка, однако отсутствовала органомегалия. Помутнения роговицы не отмечалось. На рентгенограмме был выявлен множественный дизостоз без платиспондилии, характерной для синдрома Моркио.
С мочой в избыточном количестве экскретировался как кератан, так и гепарансульфат. Активность ферментов, которая может нарушаться при том и другом типе синдрома Моркио, была не изменена. Определялся дефицит N-ацетилглюкозамин-6-сульфатсульфатазы, специфичной для субстрата, приготовленного из кератансульфата. Этот ферментный дефект отличается от такового при синдроме Санфилиппо Г, при котором отмечается дефицит специфической только для гепарансульфата М-ацетилглюкозамин-6-сульфатсульфатазы.
Рис. 7-24. Больной с синдромом Марото—Лами, интеллект при котором не нарушен. В области локтевых суставов, суставов, запястий и пальцев рук типичное ограничение подвижности. Выступающий живот с пупочной грыжей.
Синдром Марото—Лами (МПС VI). Болезнь Марото—Лами напоминает болезнь Гурлера по клинической картине, но при ней не нарушается интеллектуальное развитие. Различают два типа заболевания: тяжелую форму, обозначенную как тип А, и более умеренную с менее выраженными скелетными нарушениями, обозначаемую как тип Б.
Клинические проявления. Типичны для синдрома грубые черты лица. Голова увеличена в размере, шея и туловище укорочены, грудная клетка килевидной формы. Обращает на себя внимание «когтистая лапа» и другие суставные контрактуры. Живот выступает вследствие гепатоспленомегалии (рис. 7-24). Часты пупочная грыжа и помутнения роговицы. Умственное развитие обычно не нарушено, хотя иногда с болезнью Марото—Лами ассоциируется гидроцефалия и повышение внутричерепного давления. Патология сердца включает в себя недостаточность митрального и регургитации) аортального клапанов. Рентгенологические данные те же, что и при множественном дизостозе при синдроме Гурлера.
Диагноз. Мукополиоахарид, уровень которого повышен в моче при синдроме Марото—Лами, представлен практически исключительно дерматосульфатом, а дефицитным ферментом является ацетилглюкозамин-4-сульфагсульфатаза (арилсульфатаза Б). Типы А и Б характеризуются одинаковыми мукополиоахаридурией и ферментным дефектом. Соматические данные напоминают таковые при синдроме Гурлера, нормальное психическое развитие и дерматансульфатурия предполагают синдром либо Марото—Лами, либо Гурлера—Шейе. Дефицит арилсульфатазы Б в лейкоцитах или культуре фибробластов подтверждает диагноз синдрома Марото—Лами.
Дефицит p-глюкуронидазы (МПС VII). Для больных типичны клиника и изменения скелета, характерные для мукополисахаридозов с гепатоспленомегалией, пупочной грыжей, тораколюмбальным горбом и умственной отсталостью. Фенотипические проявления этого ферментного дефекта варьируют- у некоторых больных по клиническим признакам он напоминает болезнь Гурлера, в то время как у других отсутствует умственная отсталость и клинические признаки выражены очень умеренно. На рентгенограмме определяют множественный дизостоз. Выраженность костной патологии может варьировать, но иногда становится неотличимой от таковой при болезни Гурлера.
При биохимических исследованиях выявляют мукополисахароцурию, представленную хондроитин-4/6-сульфатом. Окончательный диагноз устанавливается при дефиците глюкуронидазы в лейкоцитах или культуре фибробластов.
