Нарушения метаболизма аминокислот - тирозин - наследственные и врожденные болезни плода и новорожденного
Тирозин, получаемый из пищевого белка и синтезируемый эндогенно из фенилаланина, используется организмом для синтеза белка и служит предшественником дофамина, норадреналина, адреналина, меланина и тироксина. Избыток тирозина распадается до оксида углерода и воды (рис. 7-2). По меньшей мере известны две отчетливые клинические формы заболевания, ассоциированного с постоянно высокой концентрацией в плазме тирозина, но только при II типе тирозинемии проявляются признаки и симптомы, свидетельствующие о высоком уровне тирозина в биологических жидкостях организма. При наследственной тирозинемии I типа причинная связь с повышенным уровнем тирозина остается неясной. Встречаются также больные с разнообразными клиническими проявлениями и тирозинемией, не «укладывающиеся» в какую-либо специфическую категорию, кроме того, известна и преходящая форма тирозинемии у новорожденных.
Рис. 7-2. Пути метаболизма фенилаланина и тирозина.
Основные пути обозначены полужирным шрифтом, их врожденные нарушения — столбиками, пересекающими стрелки направления реакций. ФКУ* относится к дефекту метаболизма ВН4, нарушающему фенилаланиновую, тирозинозую и триптофановую гидроксилазы (см. рис. 7-3 и 7-5).
Тирозинемия I типа (тирозиноз, наследственная тирозинемия, гепаторенальная тирозинемия). При этом состоянии умеренное повышение уровня тирозина в сыворотке связано с выраженным вовлечением в процесс печени, почек, ЦНС. Представления о патогенезе этого состояния противоречивы. Несмотря на то что при нем были выявлены дефекты ферментов оксидазы бета-гидроксифенилпировиноградной кислоты и фумарилацетоацетатгидролазы, остается неясным, относятся эти нарушения к причине заболевания или следствию повреждения печени. Еще до того как в крови обнаруживается выраженное повышение уровня тирозина, в сыворотке пуповинной крови ребенка можно выявить значительное повышение уровня альфа-фетопротеина, что указывает на внутриутробное поражение печени до развития тирозинемии и других клинических проявлений заболевания.
Клинические проявления. Различают две формы заболевания: неонатальную, или острую, к которой относится большинство описанных случаев, и хроническую, или позднюю, форму. Встречаются также промежуточные формы.
У детей с острой формой симптомы заболевания проявляются в течение первых 6 мес жизни. К числу ранних проявлений относятся отставание развития, пониженное питание, возбудимость, рвота, диарея и лихорадочное состояние. Часты и такие симптомы, как гепатомегалия, желтуха, гипогликемия и тенденция к кровоточивости в виде мелены, гематурии и экхимозов. Исходящий от некоторых детей запах капусты обусловлен метаболитами метионина. Смерть от печеночной недостаточности обычно наступает в возрасте до 2 лет.
При хронической форме клинические проявления до конца 1-го года жизни могут отсутствовать. Нарушения питания, отставание развития, прогрессирующий цирроз, дисфункция почечных канальцев (синдром Фанкони) и D-резистентный рахит характерны для этой формы заболевания. Смерть обычно наступает в течение первых 10 лет от печеночной недостаточности или гепатомы.
Тирозинемия I типа наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Большинство больных франко-канадского происхождения.
Лабораторные данные. Они включают в себя нормоцитарную анемию и выраженное повышение уровня в сыворотке билирубина (как конъюгированного, так и неконъюгированного) трансаминаз (АлАТ и АсАТ), альфа-фетопротеина. Умеренно повышен уровень в плазме тирозина и других аминокислот, особенно метионина. Отмечается генерализованная аминоацидурия. Диагностическое значение имеет обнаружение в сыворотке и в моче сукцинилацетоацетата и сукцинилацетона (см. рис. 7-2). Данные гистологического исследования печени обычно свидетельствуют о песпецифическом циррозе. Часто выявляется гиперплазия клеток островкового аппарата поджелудочной железы.
Лечение. У большинства больных диета с небольшим содержанием тирозина, фенилаланина и метионина не меняет клинического течения заболевания. Тем не менее с учетом положительного эффекта у некоторых больных эта диета показана при данном типе тирозинемии. Обещающим является использование трансплантации печени при развившейся гепатоме.
Тирозинемия II типа (синдром Ричнера — Хангарта, глазокожная тирозинемия). Это редкое аутосомно-рецессивное заболевание приводит к умственной отсталости, ладонному и подошвенному точечному гиперкератозу и герпетиформным язвам роговицы. Роговица обычно повреждается в течение первых нескольких месяцев жизни, и, как полагают, это связано с отложением тирозина, в дальнейшем могут развиться поражения кожи. Отставание умственного развития обычно незначительное или умеренное и может быть связано с самоповреждением.
Выражены гипертирозинемия (200—500 мг/л) и тирозинурия, что связано с дефицитом цитозоловой фракции печеночной тирозинаминотрансферазы (тирозинтрансаминаза). В противоположность тирозинемии I типа при II типе не нарушается функция печени и почек, в пределах нормы остаются концентрации в сыворотке остальных аминокислот.
Лечение с использованием диеты с низким содержанием тирозина и фенилаланина не только способствовало коррекции химической аномалии, но и приводило к быстрому заживлению пораженных кожи и глаз. Умственная отсталость может быть предотвращена ранним началом ограничения приема внутрь.
Преходящая тирозинемия новорожденных. У 0,5—10% новорожденных детей уровень сывороточного тирозина может достигать 600 мг/л в течение первых 2 нед жизни. Большинство детей в этом случае рождаются недоношенными и находятся на диете, обогащенной белками. Летаргия, нарушение питания, сниженная двигательная активность отмечаются у части детей, но у большинства отсутствуют клинические симптомы, и внимание привлекает высокий уровень фенилаланина, что обусловливает положительный тест Гатри на ФКУ. Тирозинемия обычно нивелируется спонтанно в течение первого месяца жизни. Предполагается, что это состояние связано с отставанием созревания оксидазы бета-гидроксифенилпировиноградной кислоты и часто корригируется после приема витамина С. Поскольку он необходим для оптимального функционирования оксидазы, неудивительно, что тирозинемия встречается при скорбуте. Умеренная недостаточность интеллекта описана у некоторых доношенных детей с этой патологией.
Другие варианты тирозинемии. Встречаются больные с тирозинемией, которые не «укладываются» ни в одну из указанных категорий. Например, первый случай тирозинемии был зафиксирован у 49-летнего мужчины с myasthenia gravis, у которого экскретировалось более 1 г/сут бета-гидроксифенилпировиноградной кислоты, как и других продуктов окисления тирозина. В то время не представлялось возможным измерить уровень в плазме тирозина, поэтому уровень ферментного блока остается спорным вопросом, хотя нагрузка тирозином у больного и исследование метаболитов в моче помогло установить, что дигидроксифенилаланин синтезируется из тирозина. В дальнейшем встретился очень похожий больной, у которого активность оксидазы БЕТА-гидроксифенилпировиноградной кислоты составляла 5% от нормы. У него отмечались отставание психического развития
и судороги, концентрация тирозина в плазме составляла 116 мг/л. По меньшей мере известно еще о четырех больных с тирозинемией и умственной отсталостью, у которых не была установлена причина повышения в плазме уровня тирозина и его метаболитов.
Хокинсинурия. Эта форма тирозилурии (названная по фамилии членов семьи с этим заболеванием) наследуется по аутосомно-доминантному типу. Все больные, как полагают, были гетерозиготны по этому заболеванию. У взрослых симптомы отсутствовали, но у детей отмечались выраженный метаболический ацидоз, кетоз, отставание роста и преходящая тирозинемия. Нарушения корригировались при соблюдении диеты (низкое содержание фенилаланина и тирозина), клинические проявления у них спонтанно разрешились примерно к концу 1-го года жизни. Отсутствовали умственная отсталость и патология печени.
У детей и взрослых с этой патологией экскретируются бета-гидроксифенилпировиноградная и бета-гидроксифенилуксусная, как и две крайне необычные органические кислоты в моче, а именно 4-гидроксициклогексилуксусная (4-ГЦУК) и (2-Ь-цистеин-8- ил-1-4, дигидроксициклогекс-5-ен-1-ил)-уксусная кислота (хокинсин) (см. рис. 7-2). Оба продукта образуются из тирозина и, как полагают, относятся к неестественным продуктам частичной блокады фермента оксидазы бета-гидроксифенилпировиноградной кислоты, нормальным метаболитом которой служит гомогентизиновая кислота.
Активность оксидазы бета-гидроксифенилпировиноградной кислоты, как полагают, отсутствует или тотально угнетена при некоторых описанных формах тирозинемии, однако при хокинсинурии допускается, что весь продуцируемый фермент способен связываться с бета-гидроксифенилпировиноградной кислотой, но лишь нормальная его половина способна осуществлять окислительное декарбоксилирование до уровня гомогентизиновой кислоты. Измененная половина фермента образует комплекс с субстратом, при этом образуется промежуточный эпоксидный продукт, немедленно высвобождающийся из связи с ферментом до того, как боковые цепи сместятся с образованием гомогентизиновой кислоты. Эпоксид затем либо восстанавливается до 4-ГЦУК, либо частично редуцируется и соединяется с цистеином, образуя хокинсин. Не следует ожидать появления этих патологических продуктов как у гомозигот, так и у гетерозигот с аномалией оксидазы бета-гидроксифенилпировиноградной кислоты. Хокинсинурия — еще один пример пользы изучения на природных ошибках тонкостей биохимических путей, недоступных исследованию у здоровых индивидов.
Рис. 7-3. Другие пути метаболизма тирозина.
