Тирозинемия

К тирозинемии приводит недоста­точность ферментов тирозинаминотрансферазы, 4-гидрокси- фенилпируватдиоксигеназы или фумарилацетоацетатгидролазы.

Однако лишь при недостаточности тирозинаминотрансферазы (тирозинемия типа II) проявления заболевания зависят от высокого уров­ня тирозина. Роль избытка тирозина в патогенезе патологических симптомов при недостаточности остальных двух ферментов остается неясной. Недостаточность других ферментов обмена тирозина слабо сказывается на уровне тирозина крови. Приобретенная тирозинемия наблю­дается при тяжелой печеночной недостаточности, цинге (витамин С является коферментом 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы) и тиреотоксикозе.

Тирозинемия типа I (тирозиноз, наследственная тирозинемия, печеночно-почечная тирозинемия)

Для этого состояния, обусловленного недостаточ­ностью фумарилацетоацетатгидролазы, характерно лишь умеренное повышение тирозина в сы­воротке крови, тем не менее оно сопровождается тяжелыми поражениями почек, печени и ЦНС. Считается, что это связано с накоплением проме­жуточных продуктов обмена тирозина, особенно сукцинилацетона, в организме.

Клинические проявления. Описание клиники тирозинемии типа I основано на наблюдениях за больными детьми в канадских семьях французско­го происхождения, у которых болезнь протекает более тяжело, чем у представителей других этни­ческих групп.

Симптомы тирозинемии обычно возникают лишь после 2-не­дельного или даже годовалого возраста. Чем рань­ше проявляется болезнь, тем хуже ее прогноз. Если симптомы развиваются до 2-месячного возраста, смертность в течение года достигает 60 %, но при их появлении после 6-месячного возраста она сни­жается до 4 %.

При тирозинемии в основном поражаются печень, перифериче­ские нервы и почки. Болезнь обычно начинается с печеночного криза во время интеркуррентных заболеваний, сопровождающихся усиленным рас­пада белка. Часто повышается температура тела. Дети становятся раздражительными, наблюдают­ся рвота (иногда кровавая), кровотечения (мелена, гематурия), гепатомегалия, желтуха, повышение активности трансаминаз в сыворотке и гипоглике­мия. Из-за накопления метаболитов метионина от ребенка может исходить запах вареной капусты. В большинстве случаев криз тирозинемии разрешается спонтан­но, но иногда развивается смертельная печеночная недостаточность. Между кризами обычно отмеча­ется задержка развития, сохраняются гепатомега­лия и нарушения свертывания крови. У больных, достигших 2-летнего возраста, развивается цирроз, рак печени. Частота карциномы печени при тирозинемии достигает 37 %.

Почти у 40 % больных детей с тирозинемией отмечаются при­ступы периферической невропатии, напоминающие таковые при острой порфирии. Обычно они прово­цируются легкими инфекционными заболевани­ями и характеризуются сильной болью в мышцах ног, повышением мышечного тонуса (с выгибанием туловища и шеи), рвотой и паралитической непро­ходимостью кишечника. Иногда ребенок в таком состоянии сам себе наносит травмы. Примерно 30% приступов сопровождаются выраженной сла­бостью и параличом мышц, что может приводить к дыхательной недостаточности и смерти. При­ступы продолжаются от 1 до 7 дней. В это время особенно возрастает повышенный и до приступа уровень 5-аминолевулиновой кислоты в моче. Однако определение этого соединения в мо­че имеет небольшое диагностическое и прогности­ческое значение.

Патология почек при тирозинемии проявляется признаками, на­поминающими синдром Фанкони: метаболический ацидоз, гиперфосфатурия, гипофосфатемия и витамин Д-резистентный рахит. УЗИ почек часто обнаруживает нефромегалию и нефрокальциноз.

Иногда наблюдается гипертрофическая форма кардиомиопатии.

Лабораторные исследования. При лабора­торных исследованиях при тирозинемии находят нормоцитарную анемию и резкое повышение активности билиру­бина (как прямого, так и непрямого), трансаминаз и а-фетопротеина крови. Повышен­ное содержание а-фетопротеина в крови пупови­ны свидетельствует о повреждении печени еще во внутриутробном периоде. Уровень факторов свер­тывания в крови нередко значительно снижен. Со­держание тирозина и других аминокислот, особен­но метионина (вероятно, из-за вторичного угнете­ния активности метионинаденозилтрансферазы), в сыворотке крови умеренно повышено. Обычно наблюдается аминоацидурия, гиперфосфатурия и гипофосфатемия. Возрастание экскреции 5-аминолевулиновой кислоты с мочой обусловлено, ве­роятно, ингибирующим действием сукцинилацетона на активность 5-аминолевулинатгидратазы. Диагностическое значение имеет присутствие сукцинилацетоуксусной кислоты и сукцинилацетона в крови и моче. Гистологическая картина печени соответствует хроническому гепа­титу и неспецифическому циррозу. Наблюдается также гиперплазия островковых клеток поджелу­дочной железы.

Диагноз тирозинемии ставят на основании определе­ния активности фумарилацетоацетаттидроксилазы в лимфоцитах, эритроцитах и биоптатах печени. Тяжесть заболевания обычно зависит от остаточной активности этого фермента Тирозинемию типа 1 у детей необходимо отличать от гепатита и печеноч­ной недостаточности, связанных с другими причи­нами: галактоземией, наследственной непереноси­мостью фруктозы, неонатальным гемохроматозом, атрезией желчных путей и гигантоклеточным ге­патитом.

Лечение и прогноз. Некоторым больным по­могает диета без фенилалани­на, тирозина. В большинстве случаев диетотерапия не препятствует прогрессировании заболевания. Весьма эффективным средством является ингибитор 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы, который рекомендуется вводить на фоне диетотерапии. У больных тирозинемией, получающих это соединение, отсутствуют печеночные и неврологические кризы, но возможность предотвращения рака печени при его длительном применении нуждается в дальнейшем подтверждении, и более эффективным методом считается переезд печени. Пока неизвестно, позволяет ли введение химического препарата улучшить результаты пересадки печени или отложить ее проведение.

Генетика и распространенность. Тирозине­мия типа I наследуется как аутосомно-рецессивное заболевание. Ген фумарилацетоацетатгидроксилазы картирован на длинном плече хромосомы 15. Обнаружено более 30 различных мутаций этого гена. Тирозинемия типа 1 чаще всего выявляется в семьях французско-канадского или скандинавского происхождения. Пренатальную диагностику осуществляют путем определения сукцинилацетона в амниотической жидкости и исследования активности фермента в биоптатах ворсин хориона. В некоторых семьях возможен и прямой анализ гена.

Видео: 5'10/2016 - Общественная палата Российской Федерации. Программа - «ЧАС С МИНИСТРОМ»

Тирозинемия типа II (кожно-глазная тирозинемия)

Это аутосомно-рецессивное заболевание проявляется участками гиперкератоза на ладонях и стопах, эрозиями роговицы (как при герпесе) и задержкой психического развития. Слезотече­ние, покраснение и боль в глазах, светобоязнь воз­никают раньше кожных изменений. Повреждения роговицы обычно развиваются в первые месяцы жизни и связаны, по-видимому, с отложением ти­розина. Кожные симптомы тирозинемии 2 типа включают болезненные незудящие очаги гиперкератоза на стопах, ладонях (особенно в области возвышения большого паль­ба) и кончиках пальцев. Умственная отсталость, наблюдаемая менее чем у 50% больных, может приводить к самоповреждениям.

При лабораторных исследованиях находят только выраженную гипертирозинемию (20-50 мг%) и тирозинурию. Причиной заболевания является недостаточность цитозольной фракции печеночной тирозинаминотрасферазы. В отличие от тирозинемии типа I, функции печени и почек, равно как и концентрации других аминокислот в сыворотке, остаются нормальными.

Диета низким содержанием тирозина нормализует биохимические показатели и быстро устраняет повреждения кожи. Ранний перевод ребенка на такую диету предотвращает умственную отсталость.

Тирозинемия типа III (первичная недостаточность 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы)

Описано всего 4 случая тирозинемии 3 типа. У всех больных имелись те или иные неврологические симптомы, но клиническая картина была неодно­родной. Неясно, связаны ли клинические проявле­ния именно с недостаточностью 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Заболевание начиналось в возрасте 1-17 мес. и проявлялось, в основном, задержкой развития, судорогами, приступами атаксии и неосторожным поведением. Нарушения функций печени и почек отсутствовали.

Диагноз ставили при повышении тирозина плазмы (350- 700 мкМ), присутствия 4-гидроксифенилпирувата и его метаболитов (4-гидроксифенилмолочной и 4гидроксифенилуксусной кислоты) в моче и низ­кой активности 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы в биоптатах печени.

Диета с без тирозина и фени­лаланина, с добавками витамина С приводила к рез­кому уменьшению уровня тирозина, но не влияла на неврологические проявления болезни. Тип наследования этой патологии неизвестен.

Видео: якутского мальчика убивает редчайшая болезнь.m2p