Гомоцистинурия

Известно три основных формы гомоцистинурии.

Видео: Конференция «Современные проблемы генетики и эпигенетики» Генетика и эпигенетика редких заболеваний.

Гомоцистинурия, обусловленная недостаточ­ностью цистатионинсинтазы (классическая гомоцистинурия)

Недостаточность цистатионсинтазы — самый частый врожденный дефект обмена метионина. Примерно 40% больным помогают большие дозы витамина В6- клинические проявления у них, как правило, менее выражены, а фермент сохраняет некоторую остаточную активность.

Симптомы гомоцистинурии

При рождении дети с гомоцистинурией выглядят нормальны. Клинические симптомы в грудном возрасте неспецифичны и часто ограничиваются задержкой развития. Диагноз устанавливают обычно после 3-летнего возраста, когда возникает подвывих хрусталиков. Это приводит к выраженной близорукости и иридодонезу (дрожанию радужки). Позднее развиваются астигматизм, глаукома, ста­филома, катаракта, отслоение сетчатки и атрофия зрительных нервов. Часто (но не всегда) имеет ме­сто умственная отсталость. Более чем в 50 % случаев наблюдаются поведенческие нарушения. Примерно 20% больных страдают судорогами. Изменения скелета напоминают таковые при синдроме Марфана- больные отличаются вы­соким ростом, худобой, длинными конечностями и арахнодактилией. Как правило, имеют место ско­лиоз, впалая или килеобразная грудь, Х-образное искривление ног, полые стопы, готическое нёбо и тесно посаженные зубы. Цвет лица обычно свет­лый, глаза голубые- характерен румянец на щеках. При рентгенологическом исследовании обнаружи­вается генерализованный остеопороз, особенно по­звоночника. В любом возрасте возможны эпизоды тромбоэмболии с преимущественным поражением сосудов головного мозга. В основе тромбозов лежат изменения сосудистой стенки и повышенная агре­гация тромбоцитов (вследствие высокого уровня гомоцистина). К серьезным осложнениям гомоцистинурии относятся атрофия зрительных нервов, параличи, легочное сердце и тяжелая артериальная гипертония (из-за инфарктов почек). Риск тромбоэмболии особенно возрастает после хирургических операций.

Диагностическое значение при гомоцистинурии имеет повышенный уровень метионина и гомоцистина (или общего гомоцистеина) в жидких средах организма. Гомоцистин определяют в свежевыпущенной моче, поскольку он нестабилен и при стоянии мочи может разрушаться. Цистин в плазме практически отсутствует. Диагноз гомоцистинурии подтверждает определение активности фермента в биоптатах печени.

Лечение гомоцистинурии

Лечение большими дозами витамина В6 (200 мг/сут) резко улучшает состояние некоторых больных. Эффективность лечения витамином В6 может быть различной. Зачастую ответ на этот витамин отсутствует из-за дефи­цита фолиевой кислоты. Поэтому без проверки эффекта фолиевой кислоты (1-5 мг/сут) таких больных гомоцистинурией нельзя причислять к группе резистентных к витамину В6. Тем же, кто действительно не от­вечает на такое лечение, рекомендуют диету без метионина, с добавками цистина. Необходимость диетотерапии в остальных случа­ях остается спорной. Подчас добавление бетаина позволяет обойтись без каких-либо диетических ограничений. Бетаин (триметилглицин, 6-9 г/сут для взрослых и 200-250 мг/кг/сутки детям) снижает уровень гомоцистеина в жидких средах организма, способствуя его обратному метилиро­ванию в метионин. Такое лечение препятствует развитию сосудистой патологии у больных, которым не помогает витамин В6.

Описано более 100 случаев благополучно завер­шившейся беременности у женщин с классической формой гомоцистинурии. Большинство детей рож­дались доношенными и здоровыми. Послеродовые тромбозы у матерей наблюдались редко.

При массовом обследовании новорожденных на классическую гомоцистинурию это заболева­ние выявляется с частотой 1:200 000-1:350 000- в большинстве случаев обнаруживается резистент­ная к витамину В6 форма. Поскольку почти 40 % больных, у которых болезнь выявляется не в не­онатальном периоде, а позднее, оказываются чув­ствительными к лечению витамином В6, можно по­лагать, что при скрининге новорожденных многие случаи последней формы заболевания пропускают­ся. Новые методы скрининга гомоцистинурии (включая масс-спектрометрию) повышают его эффективность. В ав­стралийском штате Новый Южный Уэльс данная патология, по-видимому, встречается особенно часто (1:60 000). Рано начатое лечение выявлен­ных больных дает удовлетворительные результаты. Лечение предотвращает и эктопию хрусталиков.

Гомоцистинурия наследуется аутосомно-рецессивно. Ген цистатионин-Р-синтазы расположен на длинном плече хромосомы 21. Определение активности фермента в культуре клеток из амниотической жидкости или ворсинах хориона позволяет осуществлять пренатальную диагностику. В разных семьях обнаружено более 100 различных мутаций, лежащих в основе за­болевания. Большинство больных представляют собой смешанные гетерозиготы по двум разным аллелям гена. У гетерозиготных носителей симп­томы обычно отсутствуют. Однако тромбоэмбо­лия и ИБС у них развиваются чаще, чем у здоро­вых людей.

Гомоцистинурия, обусловленная нарушени­ем синтеза метилкобаламина

Метилкобаламин служит коферментом метионинсинтазы, которая катализирует обратное метилирование гомоцистеина. К нарушению образования метилкобалами­на могут приводить, по меньшей мере, пять раз­личных дефектов внутриклеточного метаболизма кобаламина.

Клинические проявления при всех этих дефек­тах сходны. В первые несколько месяцев жизни отмечаются рвота, вялое сосание, слабость мышц и задержка развития. При лабораторном исследовании обнаруживают мегалобластную анемию, гомоцистинурию и гипометионинемию. Мегалобластная анемия отличает эти дефекты от гомоцистинурии, сопровождающей недостаточность метилентетрагидрофолатредуктазы, а гипометионинемия отличает и то и другое от недостаточности цистатионин-Р-синтазы.

Диагноз подтверждается результатами исследо­ваний культуры фибробластов. Исследование куль­тур амниотических клеток позволяет осуществлять пренатальную диагностику.

Видео: Genex_genetic_testing.avi

Для устранения клинических и биохимических нарушений применяют витамин В12 в форме гидроксикобаламина (1-2 мг/сут). Результаты лече­ния непостоянны.

Гомоцистинурия, обусловленная недоста­точностью метилентетрагидрофолатредуктазы

Этот фермент восстанавливает 5-10-метилентетрагидрофолат в 5-метилтетрагидрофолат, который служит донором метальной группы при превраще­нии гомоцистеина в метионин.

Степень недостаточности фермента и тяжесть клинических проявлений в разных семьях значи­тельно различаются. При полном отсутствии ферментативной активности у новорожденных наблюдаются приступы удушья и миоклонические судороги, которые могут быть причиной комы и смерти. При частичной недостаточности фермента заболевание протекает менее остро, про­являясь задержкой психического развития, судо­рогами, микроцефалией и спастичностью мышц.

При лабораторном исследовании обнаруживают умеренную гомоцистинемию и гомоцистинурию. Уровень метионина снижен или находится на ни» ней границе нормы. Это отличает данное состояние от классической гомоцистинурии, обусловленной недостаточностью цистатионинсинтазы, а отсутствие мегалобластной анемии — от гомоцистинурии, связанной с нарушением образования метил кобаламина. Среди этих больных наблюдаются также случаи тромбоэмболии.

Для лечения гомоцистинурии этого типа применяли комбинацию фолиевой кислоты, витамина В6, витамина В12, метионина и бетаина. Наиболее эффективно рано начатое лечение бетаином.