Синдром гоше
Для синдрома Гоше с полиорганным поражением характерны гематологические нарушения, спланхномегалия, боль в костях, переломы.
Видео: Ариана Канивец - Болезнь Гоше
Синдром Гоше — наиболее распространенная лизосомная болезнь накопления, самая частая наследственная болезнь у евреев-ашкенази. Зависимо от наличия и скорости прогрессирования неврологических расстройств различают три ее формы (или типа): хроническую взрослую (тип 1, без нарушения ЦНС), острую младенческую (тип 2, с поражением ЦНС) и ювенильную (тип 3). Все три формы болезни Гоше наследуются аутосомно-рецессивно признаки. У 99% больных наблюдается тип 1 болезни- распространенность которой среди евреев-ашкенази составляет 1:1000, а частота носительства — 1:18.
В основе синдрома Гоше лежит недостаточность одной из лизосомных гидролаз — кислой Р-глюкозидазы (глюкозилцерамидазы). Вследствие недостаточности глюкозилцерамидазы в клетках ретикулозндотелиальной системы накапливаются гликолипидные субстраты (в частности, глюкозилцерамида), что в результате приводит к поражению костного мозга, самих костей и гепатоспленомегалии. Скрининг евреев-ашкенази существенно облегчается тем, что примерно в 95 % случаев у них встречаются только 4 мутации. Основу клинической гетерогенности болезни Гоше типа 1 (разная тяжесть симптомов и разный возраст их появления) формируют различия генотипа. У гомозигот по мутации N3705 (замена аспарагина на серин в положении 370 ферментного белка) болезнь начинается позже и протекает легче, чем у смешанных гетерозигот с той же мутацией.
Симптоматика
Взрослый синдром Гоше может проявляться в разном возрасте — от раннего детства до зрелости, но чаще всего она проявляется у подростков. Характерны синяки (из-за тромбоцитопении), хроническая слабость (из-за анемии), гепатомегалия (иногда с повышением активности печеночных ферментов), спленомегалия и боль в костях. Иногда уже при первом обращении к врачу обнаруживается поражение легких. У больных нееврейского происхождения болезнь чаще начинается в первые 10 лет, протекает тяжелее и сопрождается задержкой роста. Иногда болезнь Гоше обнаруживается случайно. В таких случаях она обычно имеет доброкачественное течение. Селезенка у больных может достигать огромного размера. При рентгенологиям исследовании у большинства больных находят изменения костей. Характерно булавовидное расширение бедренной кости. Почти в 20 % случаев отмечаются боль в костях, патологические переломы. Иногда уже в раннем возрасте обнаруживают асептические некрозы, остеосклероз бедренных костей, ребер и таза, что часто сопровождается сильной болью и отеком мягких тканей. Тромбоцитопения, проявляющаяся носовым кровотечением или экхимозами, может оставаться незамеченной, пока не появятся другие симптомы. За исключением тяжелых случаев с задержкой роста, хроническая форма синдрома Гоше обычно не отражается на физическом, умственном развитии ребенка.
Важнейший диагностический признак болезни — присутствие клеток Гоше в ретикулоэндотелиальной системе, особенно в костном мозге. Эти клетки, диаметром 20-100 мкм, из-за цитоплазматических включений глюкозилцерамида (дающих резко положительную ШИК-реакцию) выглядят как смятая бумага. Иногда похожие клетки обнаруживают при хроническом миелолейкозе и миеломной болезни.
Болезнь Гоше типа 2 встречается гораздо реже и не имеет этнической избирательности. Для нее характерны быстро прогрессирующие дегенеративные неврологические расстройства, обширные поражения внутренних органов и смерть в первые 2 года жизни. Эта форма болезни проявляется в грудном возрасте повышением тонуса мышц, косоглазием, спланхномегалией, задержкой роста и стридором вследствие ларингоспазма. Наблюдается регресс психомоторного развития, и больные умирают от остановки дыхания.
Ювенильная форма (тип 3) синдрома Гоше занимает как бы промежуточное положение между первыми двумя формами. Она начинается у детей и приводит к смерти до 15 лет. Чаще всего эта форма встречается у жителей Норботтена в Швеции, где ее распространенность составляет 1:50000. Неврологические расстройства выражены меньше и проявляются позже, чем при младенческой форме. Различают два варианта ювенильной формы болезни Гоше. Первый (тип За) характеризуется прогрессирующей миотонией и деменцией, второй (тип 3б) — только надъядерным парезом взора.
Видео: Синдром Феникса 2009 1 серия из 4
Дифференциальную диагностику синдрома Гоше проводят с необъяснимой спланхномегалией, кровоточивостью и болью в костях, особенно при сочетании этих признаков. Исследование костного мозга у больных обычно обнаруживает наличие клеток Гоше. При любом подозрении на эту болезнь диагноз следует подтверждать результатами определения активности кислой Р-глюкозидазы (глюкозилцерамидазы) в изолированных лейкоцитах, культуре фибробластов. Определение активности фермента позволяет выявить и носительство болезни, которое у большинства евреев-ашкенази следует подтверждать данными молекулярного анализа. Учитывая гетерогенность проявлений синдрома у членов одной семьи, такой анализ дает возможность обнаружить патологию в бессимптомных случаях. Определение фермента в ворсинах хориона или культуре амниоцитов позволяет пренатально диагностировать болезнь Гоше.
Лечение синдрома Гоше
При взрослой форме болезни лечение включает заместительную терапию рекомбинантной глюкозидазой (имиглюцеразой). Медленное внутривенное введение фермента (в дозе 68 МЕ/кг 1 раз в 2 нед.) устраняет спланхномегалию и гематологические нарушения. Ферментная терапия в течение нескольких месяцев улучшает структуру костей, ослабляет боль и ускоряет рост больных детей. В нескольких случаях имела успех трансплантация костного мозга. Однако опасность этой процедуры ограничивает возможность ее проведения. Предпринимаются и попытки генной терапии взрослого синдрома Гоше.
